[发明专利]2‑硫代嘧啶酮类

说明书

【背景技术】

本发明涉及髓过氧化酶抑制剂、含有这些抑制剂的药物组合物及这些抑制剂用于治疗例如包括急性冠状动脉综合症的心血管病症的用途。

髓过氧化酶(MPO)是含原血红素的酶，其属过氧化酶超家族。动物过氧化酶的实施例为乳过氧化酶、甲状腺过氧化酶(TPO)、嗜伊红球过氧化酶及髓过氧化酶。髓过氧化酶存在于嗜中性细胞的初级颗粒中且在较小程度上存在于单核细胞中。其催化来自氯及过氧化氢的次氯酸的合成。所形成的次氯酸为强氧化剂，其与各种细胞基质的反应，所述细胞基质包括原血红素蛋白、卟啉、硫醇、铁硫中心、核苷酸、DNA、不饱和脂质、胺及氨基酸。

另外，已发现MPO催化的反应及其产物在动脉粥样硬化及心血管疾病发展期间展现促动脉粥样硬化生物活性。举例而言，在患有不稳定心绞痛的患者中，髓过氧化酶的血浆含量与心血管病症的出现相关。已报导，髓过氧化酶通过氧化LDL及HDL中的脂质及蛋白质促成动脉粥样硬化的发展。

此外，已观察到MPO生成的氧化剂降低一氧化氮(一种重要的血管舒张剂)的生物利用度。因此，高MPO血浆含量与建立闭塞动脉的再灌注的疗法的成功呈负相关。高MPO含量还与充血性心力衰竭的存活率降低相关。另外，已显示，MPO在导致斑块破裂及心肌梗塞的斑块去稳定化中起作用。

因此，认为MPO在若干个导致心血管疾病的过程中起作用，这些过程包括1)受损的胆固醇转运及动脉粥样硬化斑块向不稳定状态的进展；2)动脉粥样硬化斑块的去稳定化及斑块破裂，3)一氧化氮的消耗，其导致内皮功能及血流量受损，及4)局部缺血后病理性组织损伤，其造成心房震颤，以及伴随左心室肥大的不良心脏重塑，其导致充血性心力衰竭、主动脉瘤及脑动脉瘤。因此，提出MPO活性抑制剂在心血管疾病的预防及治疗中提供显著治疗益处。

2013年5月16日公开的相关共同让与的WO 2013/068875揭示可用作MPO抑制剂的一系列2-硫代嘧啶酮类，包括实施例427的抑制剂化合物。

实施例427

还相关的是在2014年9月16日授权且在2013年5月16日以US2013123230第一次公开的共同让与的美国专利第8,835,449号，其公开了2-(6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺(实施例1)，及在2013年5月2日授权且在2013年11月7日作为US201313296351第一次公开的共同让与的美国专利第8,884,314号，其公开了N-(2-氨基乙基)-2-[6-(2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺(实施例241)。

然而，尽管MPO广泛参与心血管疾病的病因及进展，仍需要经改良的MPO抑制剂。因此，仍需要具有髓过氧化酶抑制活性且可用于治疗、预防或减少本文中所述疾病表现的药剂。

【发明内容】

本发明涉及式I化合物

或其药学上可接受的盐。

本发明的尤其优选的方面是式I化合物的盐酸盐。

本发明的另一优选方面是化合物1-(2-氨基乙基)-6-(2-(2-羟基乙氧基)-5-甲基苯基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(化合物A)。

本发明还涉及治疗心血管事件及病症的方法，其包含向需要此治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中心血管病症或事件为心力衰竭、充血性心力衰竭、外周动脉疾病、肺动脉高压、血管炎、原发性或继发性心肌梗塞、局部缺血、局部缺血再灌注损伤、心房震颤、不稳定型心绞痛、冠状动脉疾病、中风或冠状动脉旁路移植手术(CABG)。

本发明还涉及治疗病症的方法，其包含向需要此治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中病症为糖尿病、肾功能不全、透析、移植物功能延迟、移植器官排斥或造影剂所引发的肾病。

本文还提供组合物，其包含药学上有效量的本文中所述的式I化合物及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明还涉及药物组合的组合物，其包含治疗有效量的组合物，所述组合物包含：

第一化合物，该第一化合物是式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐；