[发明专利]焦谷氨酸沃替西汀

说明书

本发明提供了沃替西汀焦谷氨酸盐以及包含所述盐的药物组合物。

技术领域

本发明涉及焦谷氨酸沃替西汀及其在药物组合物中的用途。

背景

包括WO 03/029232和WO 2007/144005在内的国际专利申请披露了化合物1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐。WHO曾经公布沃替西汀是1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的推荐的国际非专有名称(INN)。沃替西汀从前在文献中被称为Lu AA21004。在2013年9月和12月，FDA和EMA分别批准沃替西汀在商品名Brintellix^TM下用于治疗重性抑郁障碍/重性抑郁发作。令人特别感兴趣的是，沃替西汀在患有复发性重性抑郁障碍的老年人中也已经显示出效果[Int.Clin.Psychopharm.(《国际临床精神药理学》)，27，215-227，2012]。

沃替西汀是5-HT₃、5-HT₇和5-HT_1D受体的拮抗剂，是5-HT_1A受体的激动剂和5-HT_1B受体的部分激动剂并且是血清素转运体抑制剂。另外，已经证明沃替西汀在脑的特定区域中增强神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱以及组胺的水平。所有这些活性被认为是临床相关的并且可能涉及该化合物的作用机制[J.Med.Chem.(《药物化学杂志》)，54，3206-3221，2011；Eur.Neuropshycopharmacol.(《欧洲神经精神药理学》)，18(增刊4)，S321，2008；《欧洲神经精神药理学》，21(增刊4)，S407-408，2011；Int.J.Psychiatry ClinPract.(《精神病学与临床实践国际杂志》)5，47，2012]。药理学特性使人们有理由相信沃替西汀可能具有促认知效果。这种观点似乎得到以下临床证据的支持，即已经显示沃替西汀独立于其抗抑郁效果对认知具有直接的有益作用[Int.Clin.Psychopharm.(《国际临床精神药理学》)，27，215-227，2012；Int J neurophychopharm(《国际神经精神药理学杂志》)17，1557-1567，2014；Neuropsychopharmacol(《神经精神药理学》)，40，2025-2037，2015]。

沃替西汀作为薄膜包衣速释(IR)片剂以及作为口服滴剂溶液在市场上是可获得的，所述片剂含有作为HBr盐的5、10、15和20mg沃替西汀，所述滴剂溶液包含作为DL乳酸盐的20mg/ml沃替西汀。

非常确定的是，吞咽片剂和胶囊剂对于相当数量的患者而言可能会有问题，并且这可能最终导致缺乏顺应性以及随之发生的增加的治疗应答不足或复发风险。研究表明，三分之一的女性和六分之一的男性报告吞咽片剂有问题。值得注意的是，片剂吞咽困难似乎在老年人群和儿童之中更广泛[Pharm World Sci(《世界药学与科学》)，23，185-188，2001]。已应用不同技术来克服吞咽片剂和胶囊剂的问题。例如，可以使用口服给药的替代方案，如肠胃外、经皮、经鼻、经颊、舌下或直肠给药。可替代地，可以应用易于吞咽的口服给予形式，例如口服溶液、口服分散片、撒在食物上的粉剂或颗粒剂或口服凝胶。