[发明专利]药物制剂

说明书

本发明涉及药物制剂，包含1‑(2‑噻吩‑2’‑基‑2‑氧代‑乙基)‑3‑(甲磺酰基肼羰基)吡啶鎓、其药用盐、盐‑共晶体和共晶体，具体地，1‑(2‑噻吩‑2’‑基‑2‑氧代‑乙基)‑3‑5(甲磺酰基肼羰基)吡啶盐酸盐。所述制剂适合于口服施用，并且还包含渗透性增强剂或适合的碱或它们的混合物。本发明的制剂用于治疗与晚期糖基化终产物有关的疾病。

技术领域

本发明涉及药物制剂，其包含1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代-乙基)-3-(甲磺酰基肼羰基)吡啶鎓、其药用盐、盐-共晶体和共晶体，具体地，1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代-乙基)-3-(甲磺酰基肼羰基)吡啶盐酸盐。所述制剂适合于口服施用，并且还包含渗透性增强剂或适合的碱或其混合物。本发明所述制剂用于治疗与晚期糖基化终产物有关的疾病，所述疾病选自糖尿病和衰老相关的大血管和微血管并发症，包括心力衰竭、肾脏病症、神经病、动脉粥样硬化和视网膜病症；皮肤病症；内皮或其它器官功能障碍和生长损伤。

背景技术

Maillard在1912年发现还原糖，如葡萄糖和核糖与蛋白质反应形成棕色颜料。其它研究显示这是不可逆的非酶促反应，其发生在一些自然系统中，包括存储的粮食。美拉德反应发生在两个阶段，早期和晚期。开始，蛋白质与葡萄糖反应形成稳定的阿马多利产物，其随后交联以形成晚期糖基化终产物(AGE)。在大多数情况下，AGE的形成还伴随着蛋白质的褐变以及荧光的增加。

在糖尿病中，当血糖水平显著高于正常时，葡萄糖与一些蛋白质，如血红蛋白和胶原蛋白反应以导致形成AGE，进而，AGE的形成又引起与糖尿病有关的并发症，如肾病、微血管病、内皮功能障碍及其它器官功能障碍。另外，一些生长因子，如碱性成纤维细胞生长因子的活性也会受损。不同于组织中正常的蛋白质，AGE产物具有更缓慢的周转和补充速率。据报道AGE产物事实上可以引起涉及RAGE(晚期糖基化终产物的受体)的复杂免疫反应，和一些未完全定义的免疫学过程的激活。(Stehouwer等人；Cardiovascular Research 1997；34:55-68和Smit等人；Current Medicinal Chemistry 2004；11:2767-84)。

由于AGE形成的临床意义，基于AGE体内积累的干涉已尝试了一些成功的治疗方法。其中一种方法是通过施用治疗剂抑制AGE从其前体形成。在控制组织中AGE水平的另一种方法中，施用可以逆转或破坏AGE交联的治疗剂，特别是在其中AGE交联已积累至导致亚临床或临床病理学的水平的那些组织中。

1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代-乙基)-3-(甲磺酰基肼羰基)吡啶鎓(pyridinium)及其药用盐是其中一类已显示具有AGE破坏活性的化合物(EP1222171；EP1243581)。

1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代-乙基)-3-(甲磺酰基肼羰基)吡啶盐酸盐已在II型糖尿病动物模型中显示改善心肌病和肾病(Joshi等人；J.Cardiovasc.Pharmacol.；2009,54(1):72-81)。临床研究已显示当口服施用时，该化合物是安全且良好耐受的(Chandra等人；Clin.Drug.Invest；2009,29(9):559-575)。

然而，注意到当口服施用于大鼠时，1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代-乙基)-3-(甲磺酰基肼羰基)吡啶鎓化合物，例如，1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代-乙基)-3-(甲磺酰基肼羰基)吡啶溴化物的生物利用率极低。(文件上的数据)

此外，I期临床研究还显示1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代-乙基)-3-(甲磺酰基肼羰基)吡啶盐酸盐的口服生物利用率极低(Chandra等人；Clin.Drug.Invest；2009,29(9):559-575)；并因此需要高剂量(大于1000mg bid)以在人中实现治疗有效的反应。