[发明专利]呈柠檬酸盐形式的化合物的颗粒

说明书

本发明涉及N‑(5‑氰基‑4‑((2‑甲氧乙基)氨基)吡啶‑2‑基)‑7‑甲酰基‑6‑((4‑甲基‑2‑氧代哌嗪‑1‑基)甲基)‑3,4‑二氢‑1,8‑萘啶‑1(2H)‑甲酰胺的颗粒；制备所述颗粒的方法；包含所述颗粒的药物组合物；及使用所述药物组合物治疗癌症的方法。

技术领域

本发明涉及N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的颗粒；制备所述颗粒的方法；及所述颗粒在药物组合物中的用途。

背景技术

N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺为专利申请PCT/IB2014/065585中所描述的选择性且强效的FGFR4抑制剂。其潜在地适用于治疗由FGFR4介导的疾病，诸如癌症，特别是诸如肝癌。PCT/IB2014/065585描述了制备呈游离形式及呈药学上可接受的盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的方法。

在药物开发中，持续需要开发旨在改良原料药的特性和/或特征的新方法。例如，原料药应呈易于处理且易于制成药品的形式。原料药的所述理想特性应该通过可放大规模且可重复的方法实现。

发明内容

本发明提供呈柠檬酸盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的颗粒；及制备所述颗粒的方法。所述颗粒可用于制备药物组合物且可用于治疗、预防或改善癌症的方法。在此所描述的方法允许制备N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的颗粒，所述颗粒就可加工性的简易性而言具有有益的特性。如在此所提供的详细说明、实验部分及附图中更详细显示的，与通过PCT/IB2014/065585中所描述的方法获得的颗粒相比，所述颗粒具有改良的流动特性。

在此描述本发明的各种实施方式。

在此提供用于制备呈柠檬酸盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的颗粒的方法。该方法包含以下步骤：

a.将N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺溶解于丙酸中；

b.添加柠檬酸至步骤a)中所获得的溶液中，以获得包含呈柠檬酸盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的悬浮液；及

c.自步骤b中所获得的悬浮液分离呈柠檬酸盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺的颗粒。