[发明专利]新型治疗方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗形成抗药物抗体的哺乳动物受试者的方法，特别是治疗形成针对因子VIII(FVIII)的抗体的哺乳动物受试者。具体地，本发明涉及用IDO诱导剂(例如zebularine)离体处理的自体抗原递呈细胞(特别是树突细胞)在药物抗原(如FVIII)的存在下用于该目的的用途。

背景技术

抗药物抗体

血友病A(HA)是由编码FVIII的F8基因中的多种突变引起的X染色体连锁的出血性疾患，所述编码FVIII的F8基因中的多种突变干扰表达或翻译的蛋白质的促凝血功能。FVIII主要在肝脏和内皮血管床中表达。血友病A患者缺乏足够的促凝血活性，易发生出血事件及其后遗症，包括增加的发病率和死亡率。FVIII数据库目前基于5,472个个案报告鉴别了2,015种独特的FVIII变体。该大量的点突变(66.5％)、缺失(23.2％)以及其它(复制、多态性、插入、插入缺失和复合体)导致了各种临床结果。可以用血浆来源的或重组的FVIII急性(按需)或预防性治疗患者。

大量患者形成称为“抑制剂”的中和抗体，其阻断施用的FVIII的活性，因为这些患者的免疫系统尚未完全耐受正常FVIII的某些序列。抑制剂形成是目前在血友病患者中看到的最显著的治疗并发症。

目前，一旦形成抑制剂，唯一经证实的根除方法是通过常规FVIII输注的免疫耐受诱导(ITI)，但该治疗策略在10-20％的患者中失败。

抗药物抗体的问题不仅限于FVIII缺陷的血友病患者。抗药物抗体可以在用其它药物治疗的受试者中形成。

人们相信针对FVIII的免疫应答的第一步是由抗原递呈细胞(APC)识别FVIII。在通过APC的FVIII内吞后，FVIII被加工成小肽，然后加载到细胞表面的MHC II类分子上以呈递至FVIII特异性CD4⁺T细胞。这些T细胞的激活需要由APC提供的另外的信号。这些信号是在如APC细胞膜上的CD40、CD80、CD83和CD86与T细胞上的CD28、CD154和CTLA-4分子之间的膜相关的相互作用。与这些相互作用组合，APC通过细胞因子如IL-12或IL-10向T细胞信号传递。信号的组合决定激活的T细胞的分化方向。T辅助细胞1(Th1)细胞通常诱导细胞毒性免疫应答，Th2，B细胞介导的抗体应答以及调节性T细胞能够通过抑制B细胞和T细胞应答来诱导免疫抑制/耐受。最终，这些FVIII特异性T细胞能够激活FVIII特异性B细胞，并诱导亲和力成熟和B细胞中免疫球蛋白基因的分类转换。结果，产生分泌抗FVIII抗体的浆细胞和循环的FVIII特异性记忆B细胞，其能够在再次暴露于FVIII时产生抗体。

抗原递呈细胞

抗原递呈细胞(APC)是在其表面上显示与主要组织相容性复合物(MHC)复合的外源抗原的细胞；它们加工抗原并将其递呈给T细胞。APC分为两类：专门和非专门，专门APC是表达MHC II类分子的APC。专门APC有四种主要类型：树突细胞、巨噬细胞、某些B细胞和某些激活的上皮细胞。APC与T细胞的相互作用发生在淋巴结中，APC通过趋化作用被引导到淋巴结。树突细胞可以从许多来源分离和成熟，如骨髓(特别是造血骨髓祖细胞)和血液(特别是外周血单核细胞，其中一些不成熟并且表达CD34)。根据情况(例如，共刺激物如CD80/86、CD40或IDO1、PD-L1或具有抑制活性的PD-L2的表达水平)，树突细胞和T细胞在淋巴结中的相互作用可导致免疫或耐受应答。因此，关键的相互作用涉及表达IDO1并产生免疫抑制性细胞因子(例如IL-10和TGF-β)的DC，其诱导T细胞采用调节性表型。而调节性T细胞不仅在其微环境中抑制效应T细胞或原始T细胞，而且其还诱导不成熟的DC分化为致耐受性而不是免疫原性DC，从而产生致耐受性环路反应。

IDO

IDO1，吲哚胺2,3-双加氧酶1是含有血红素的酶，其催化色氨酸降解中的初始、速率限制的步骤，已知该步骤在诱导实验动物和人的免疫耐受中具有重要作用。IDO1的关键作用已被明确鉴别，例如在哺乳动物怀孕期间，IDO1水平升高，并且以这种方式，其对诱导针对胎儿的免疫耐受是至关重要的，已经表明小鼠中IDO1的实验性抑制导致与其母亲表达不同MHC分子的胎儿的排斥。

当由DC或其它抗原递呈细胞细胞内表达时，IDO1作为天然免疫调节剂通过抑制T细胞应答发挥作用，导致免疫耐受。

Zebularine