[发明专利]具有包含两个黏合剂层的覆盖层的透皮治疗系统

说明书

本发明涉及用于施用活性成分的透皮治疗系统及其制备方法。所述透皮治疗系统包含具有两个黏合剂层的覆盖层。

发明内容

本发明涉及用于施用活性成分的透皮治疗系统及其制备方法。所述透皮治疗系统(transdermal therapeutic system，TTS)包含含有两个黏合剂层的覆盖层(overtape)。所述TTS组合了关于此类系统的多个优异性能，特别是其不在皮肤上造成异物感，同时其具有在长时期内的良好黏附性能，使得TTS特别适合于连续施用活性成分数天。特别地，所述TTS的黏附性在储存期间不降低。

透皮药物施用在大部分情况下通过透皮治疗系统如透皮贴剂实现，其提供了相对于常规施用方法的明显优势。例如一些药物不能在经口施用后通过消化道吸收。经口施用后的全身性首过代谢也要求其他施用模式。通过注射的静脉内和皮下施用受到疼痛和侵入性的缺点的阻碍。尤其是对于利用活性成分的非急性的长期治疗，透皮施用提供了与相对方便使用(例如，不需要疼痛的注射)相结合的高全身性生物利用度的优点，使得可靠性和患者的依从性得以改善。此外，因为通常利用控制释放剂型，与药物的立即释放施用相比，为了获得更加恒定的血浆水平，利用透皮治疗系统施用药物是有利的。

在大部分情况下，透皮治疗系统是透皮贴剂，即包含待递送的活性成分的小型黏性绷带。这些绷带可具有多种形式和尺寸。最简单的类型是含有活性成分的黏合剂聚合物基质(储库(reservoir))，其在一侧具有背衬层，并且在另一侧具有保护层(离型衬垫(release liner))，所述保护层(离型衬垫)在将系统施用于皮肤之前被移除，系统黏附在所述皮肤处经过预期施用期。递送所包含的活性成分的预期施用期通常为24小时或甚至更久，例如3或7天。对于需要长期治疗的患者，通过TTS施用活性成分数天是方便的，并且可降低当需要频繁(每天)更新时可能发生错误的风险，例如在医院环境中。

TTS，特别是长期使用的TTS的一个重要的性质是对于皮肤的适当的黏附。不能满足时，TTS在预期施用期结束前变得松弛或甚至从皮肤脱落。然而，TTS与皮肤表面的持续接触是必要的，以确保持续并且恒定的施用预定剂量的活性成分。TTS的未引起注意的丢失甚至可能危害他人，在他们发现仍然含有活性成分的TTS并且在没有防护的情况下触摸时就会如此。

透皮治疗系统的另一个显著问题在于储存期间黏附性可能降低。因此，即使TTS在刚刚制备后具有合适的黏附性，但是一个公知的问题是即使在储存数周后所述黏附性也可能显著降低。

当TTS包含高效成分例如阿片样物质如丁丙诺啡(buprenorphine)时，前述方面特别相关，丁丙诺啡具有非常低的治疗指数并且剂量不足或过剂量可导致患者严重的损害。所述活性成分也非常昂贵，因此应当非常有效地使用它们。

在最简单形式的TTS中，含有活性成分的压敏黏合剂聚合物基质黏附到患者皮肤。然而，活性成分从压敏黏合剂递送至患者皮肤依赖于所述黏合剂聚合物基质的类型和组成。应注意的是，活性物质通过人皮肤的扩散仅能以被溶解的形式实现。这通常被证明是有问题的。对于聚合物基质中的低药物负载量，药物从系统的释放可能不充分，而较高药物负载量可能不利地影响贴剂的黏附性。如果药物负载量超过了溶解度极限，可导致药物结晶化，并且因此不能实现可预测或限定的药物递送。此外，由于过度负载，可通过药物的再结晶形成的固体颗粒可显著影响TTS的黏附性能并且可造成皮肤刺激。

因此，对于一些活性成分，很难找到这样的黏合剂聚合物基质：其可溶解足够的活性成分，向皮肤递送足够的活性成分，即使在储存后也提供足够的黏附性，并且被患者认为是舒适的。在这种情况下，例如，将另外的黏合剂层应用到黏合剂聚合物基质上，或者使用的所谓的覆盖层，所述基本上为包含延伸超过黏合剂聚合物基质的黏合剂层的背衬层。在具有覆盖层的系统中，配方设计师在选择用于递送活性成分的黏合剂聚合物基质中具有更多自由，因为黏附主要由覆盖层控制。随着许多阿片样物质，出现了寻找适当的黏合剂聚合物基质的上述问题，并且本发明人发现特别是丁丙诺啡受益于覆盖层的使用。