[发明专利]使用长效EPO配制物治疗贫血的方法

说明书

技术领域

本发明涉及使用长效促红细胞生成素(EPO，下文)配制物治疗贫血的方法。更具体地，本发明涉及治疗贫血的方法，其包括向贫血患者施用融合多肽，所述融合多肽包含EPO和免疫球蛋白杂合Fc，以及修正或维持贫血患者血液血红蛋白水平的方法。

背景技术

EPO是促进红细胞生成的糖蛋白激素。其根据体内氧浓度由肾产生，且公知其是控制红细胞生成的因子是众所周知的。红细胞是体内氧运输所必需的血细胞。患有肾衰竭的患者可能出现EPO释放障碍，从而影响红细胞生成而显示出贫血症状。

据世界卫生组织(WHO)，贫血的定义是成人男性和绝经后女性的血液血红蛋白浓度低于13.0g/dL，或绝经前女性的血液血红蛋白浓度低于12.0g/dL(世界卫生组织.Nutritional Anaemias:Report of a WHO Scientific Group.日内瓦,瑞士:世界卫生组织,1968)。基于上述标准，据报道，90％或更高的具有<25mL/min至30mL/min的肾小球滤过率(GFR)(肾衰竭第4阶段)的贫血患者血液血红蛋白低于10g/dL(Kazmi WH,Kausz AT,Khan S等人.Anemia:an early complication of chronic renal insufficiency.Am J Kidney Dis 2001；38:803)。

可以通过施用EPO药物减轻贫血症状来自改善贫血状况。为此，发布了通过基因重组制备的EPO产品的第一代产品，如由Amgen Inc.主导的和然而，这些第一代产品并不方便，由于它们的半衰期它们必须每周施用三次。因此，为了提高患者的便利性，在21世纪头十年发布了可以每周施用一次、每两周施用一次、或每月施用一次的长效EPO产品，如和然而，为了方便患者，还需要开发具有更长半衰期的EPO产品，并且还需要开发不利用化学结合制备的生物友好型和长效的EPO产品。此外，在开发长效EPO药物时，已经强调，除了需要长期体内维持其功效以改善患者便利性之外，还应尽量减少由于血红蛋白水平的快速增加或频繁变化导致的心血管相关不良反应的风险。

本发明人已经开发了EPO-hyFc融合多肽(美国专利号7867491，其内容通过引用并入本文)，其中EPO蛋白和免疫球蛋白杂合Fc融合，且证实当将EPO-hyFc融合多肽施用于健康成年人时，维持了体内持续时间而不显示任何严重的药物不良反应，与现有常规产品类似(Clinical Drug Investigation June 2014,第34卷,第6期,第373-382页)。

然而，由于结果基于健康成年人，因此药物对于贫血患者是否会具有相同的治疗效果是不确定的。此外，结果仅证实了药物的单次施用的安全性，并没有显示药物的必要施用间隔的任何内容，而这对于长期施用治疗是必需的。此外，由于当EPO活性剂的施用使血红蛋白浓度高于生理正常范围时，健康成年人具有维持内稳态的生理调节活性，因而不能正确地证实作为EPO-hyFc药效学参数的血红蛋白水平的变化。因此，EPO药物单次施用的效果只能通过测量作为先行指标的网织红细胞(为红细胞前体)的变化来预测。

因此，已经有需求建立一种更安全和更可持续的以适当的有效剂量和间隔施用EPO-hyFc融合多肽来治疗贫血的方法。

发明内容

技术问题

本发明人努力开发一种更安全和更可持续的治疗贫血的方法。结果，当本发明人向贫血患者施用包含EPO和免疫球蛋白杂合Fc的融合蛋白时，本发明人发现了以前尚未确认的具有显著效果的融合蛋白的最佳剂量和施用间隔，从而完成了本发明。

技术方案

本发明的一个目的是提供通过以有效的剂量和施用间隔施用安全且长效的包含EPO和免疫球蛋白杂合Fc的融合多肽来治疗贫血的方法。

本发明的另一个目的是提供通过上述施用来修正或维持贫血患者的血液血红蛋白水平的方法。

本发明的有益效果

本发明涉及包含EPO和免疫球蛋白杂合Fc的融合多肽的最佳施用剂量和间隔，EPO显示出血红蛋白水平的逐渐增加，同时显示出优异的安全性并保持体内持续时间长达一个月。使用最佳施用剂量和间隔来施用包含EPO和免疫球蛋白杂合Fc的融合多肽的方法可以有效地用于治疗贫血患者。

附图简述