[发明专利]改变类固醇代谢以用于治疗类固醇依赖性疾病

说明书

描述了一种治疗患者中诸如前列腺癌的类固醇依赖性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的CYP17A抑制剂和有效量的5‑α‑还原酶抑制剂。

政府资助

本发明在包括美国国家癌症研究所的资助号为R01CA168899、R01CA172382和R01CA190289和美国陆军医学研究和装备司令部的资助号为PC121382的政府支助下完成。政府对本发明享有一定的权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年3月6日提交的序列号为62/129,215的美国临时专利申请和2015年8月20日提交的序列号为62/207,594的美国临时专利申请的优先权，二者均以引用的方式并入本文。

背景技术

转移性前列腺癌通常最初对医学或外科去势发生反应，继而最终产生抗性如去势抵抗前列腺癌(CRPC)，其由肿瘤的代谢能力驱动而重新组成强大的雄性激素，主要来自脱氢表雄酮(DHEA)/DHEA硫酸盐，从而刺激雄激素受体(AR)。(Chang等人，Cell，154，1074-1084(2013))。

阿比特龙(Abiraterone，简写为Abi，采用阿比特龙醋酸酯口服给药)，是一种类固醇药物，即使在用多西紫杉醇化疗治疗后，也可抑制17α-羟化酶/17，20-裂解酶(CYP17A1)、阻断雄激素合成并延长生存期(deBono等人，The New England journal of medicine，364，1995-2005(2011))。然而，患者也产生对阿比特龙治疗的耐药性。因此，我们仍亟待需要治疗类固醇依赖性疾病诸如去势抵抗前列腺癌的方法。

发明内容

类固醇依赖性疾病，如前列腺癌和乳腺癌，需要将前体类固醇转化为活性类固醇。前列腺癌最初对性腺睾酮去除的治疗作出反应，但最终成为去势抵抗前列腺癌(CRPC)，其由肿瘤驱动将前体类固醇(例如脱氢表雄酮(DHEA)和脱氢表雄酮硫酸酯)转化为睾酮和/或二氢睾酮(DHT)。阿比特龙是一种类固醇CYP17A抑制剂，主要通过抑制雄激素合成所需的CYP17A酶阻断这一过程。本发明人已经证明，在患者者中阿比特龙被转化为一种尚未被描述过的代谢物Δ4-阿比特龙(D4A)，且D4A是通过阻断雄激素途径的多个步骤而起作用的更有效的药物。因此，对阿比特龙的临床反应可能在某种程度上取决于向D4A的转化。然而，D4A可以在患者体内进一步代谢，并被类固醇5-α-还原酶转化为5α-阿比特龙。与Δ4-阿比特龙(D4A)的有效抗肿瘤作用相反，5α-阿比特龙似乎反而刺激雄激素受体，预期其会促进肿瘤生长。然而，药理学上5-α-还原酶抑制剂可阻断D4A转化为5α-阿比特龙。

本发明人已经发现并开发了一种在有需要的患者者中治疗类固醇依赖性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的CYP17A抑制剂(如阿比特龙)和有效量的5-α-还原酶抑制剂。在一些实施方式中，该类固醇依赖性疾病是类固醇依赖性癌症，例如前列腺癌或去势抵抗前列腺癌。在一些实施方式中，该方法还包括通过使用从确定来自患者的生物样本中的一种或多种CYP17A抑制剂代谢物的水平获得的信息来修改治疗的步骤。

附图说明

参考以下附图可以更容易地理解本发明，其中：