[发明专利]四氢吡喃基苯甲酰胺衍生物

说明书

本发明提供式(1)的化合物其中R、R1‑R3如本文中所述；使用该化合物治疗糖尿病患者的方法，以及制备该化合物的方法。

本发明涉及咪唑并苯甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，及其治疗用途。本发明的化合物是GPR142的激动剂。

据报道，GPR142在胰腺细胞中表达，并与高血糖条件下的胰岛素分泌刺激相关。需要实现GPR142激动效应的化合物。

在M. Lizarzaburu等人，“Discovery and Optimization of a novel series ofGPR142 agonists for the treatment of type 2 diabetes”, Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters 22 (2012) 5942-5947中公开了报道为GPR142激动剂的化合物。Lizarzaburu所报道的化合物是一系列苯丙氨酸相关结构。

本发明提供了式1的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R是NH或O；R1选自-CF₃、-OCF₃和卤素；R2选自：、 、、、和；并且R3为C_1-3烷基或。该符号表示R2或R3基团在那里连接到该结构的剩余部分。式1中的*符号表示手性中心。在四氢吡喃基环上的位置2和4处的手性中心的每个单独的碳可以表现出R或S构型。优选的本发明的化合物具有连接到4位置处的碳的苯甲酰胺以及相对于彼此以顺式构型连接到四氢吡喃基环的2位置处的碳的三唑基或噁二唑基环。

在一个实施方案中，本发明提供了式2的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R1选自-CF₃、-OCF₃和卤素；R2选自：

、、、、和；并且R3是C_1-3烷基或。

在另一实施方案中，本发明提供了式3的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R1选自-CF₃、-OCF₃和卤素；R2选自：

、、、、和；并且R3是C_1-3烷基或。

在一种形式中，本发明提供了根据式1-3任一种的化合物，其中连接到四氢吡喃基环上的两个手性中心的基团相对于彼此呈顺式构型。

在一种形式中，本发明提供了根据式1-3任一种的化合物，其中R1选自：-CF₃、-OCF₃、F、Cl和Br。更优选的R1选自：-CF₃、-OCF₃和Cl。再更优选地，R1是-CF₃或-OCF₃。再更优选地，R1是CF₃。

在另一种形式中，本发明提供了根据式1-3任一种的化合物，其中R1是-OCF₃或Cl。

在另一种形式中，本发明提供了根据式1-3任一种的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：-CF₃、-OCF₃、卤素；并且R2选自：

、、、、和。在式1-3的优选化合物中，R1选自：-CF₃、-OCF₃和Cl；并且R2选自、、、、和。在式1-3的更优选的化合物中，R2选自、、和。在式1-3的更优选的化合物中，R2选自、和。在式1-3的再更优选的化合物中，R2是。

在另一种形式中，本发明提供了根据式1-3任一种的化合物，其中R3是-CH₃。