[发明专利]吉西他滨衍生物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年4月28日提交的标题为“核苷酸化合物及其用途”的美国临时申请第62/154041号和于2015年2月25日提交的标题为“核苷酸化合物及其用途”的美国临时申请第62/120789号的优先权，其全部内容整体援引加入。

技术领域

本发明公开了药学和化学领域的组合物和方法。一些公开的实施方案涉及核苷酸化合物、药物组合物及其制备方法和使用方法。在一些实施方案中，这样的核苷酸化合物是有用的抗病毒和抗代谢剂。

发明背景

提供下列背景描述以帮助理解本发明，但不承认其是(或描述)本发明的现有技术。

核苷/核苷酸及其衍生物化合物已广泛用作抗病毒和抗代谢治疗剂以治疗诸如HIV、HCV和HBV的病毒性疾病及实体肿瘤。尽管在具有改善的治疗活性和药代动力学性质的新一代基于核苷(酸)的药物的领域中有显著进步，但仍然需要新的药剂来对抗耐药性和遗传异质性。

发明概述

本发明描述了新的吉西他滨衍生物的核苷和核苷酸化合物(诸如磷酸酯和氨基磷酸酯)，其制备及其用途。一些实施方案涉及前药用于治疗病毒性疾病和各种癌的用途，所述病毒性疾病和各种癌包括但不限于肝炎、肝纤维化、脂肪肝、疟疾、HIV、HPV、非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、淋巴瘤和其他类型的肿瘤。

一些实施方案涉及式I的化合物或其立体异构体或互变异构体或药学上可接受的盐：

其中：

R¹是卤素、氢同位素或任选被取代的C₁-C₆烷基；

R²选自OR⁵和NR⁵R⁶；

R³选自H、任选被取代的C₁-C₆烷基、任选被取代的C₁-C₆杂烷基、和任选被取代的C₁-C₆烷酰基；

R⁴选自H、单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯，和

或者R³和R⁴可任选地连接；

R⁵选自H、氘、任选被取代的C₁-C₈烷基、任选被取代的C₁-C₈烷酰基、任选被取代的芳酰基和任选被取代的杂芳酰基；

R⁶选自氘、任选被取代的C₁-C₈烷酰基、任选被取代的芳酰基和任选被取代的杂芳酰基；或者当R¹是氘时，R⁶是H；

R⁷是苯基或萘基；

R⁸和R⁹独立地是C₁-C₆烷基；

R¹⁰选自H、任选被取代的C₁-C₈烷基、任选被取代的C₁-C₈烷酰基、任选被取代的芳酰基和任选被取代的杂芳酰基；

R¹¹和R¹²是氘；或者R¹¹是氘且R¹²是氢；或者R¹²是氘且R¹¹是氢。

在一些实施方案中，所述化合物选自：

和其立体异构体或药学上可接受的盐。

一些实施方案涉及治疗疾病、病症或病况的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的任意上述化合物。

在一些实施方案中，所述疾病是病毒性疾病。

在一些实施方案中，所述疾病是某些类型的癌症。

一些实施方案还包括向有此需要的个体给药有效量的至少一种另外的治疗剂。

在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。

在一些实施方案中，所述个体是人类。

一些实施方案涉及在细胞中抑制病毒或肿瘤复制的方法，其包括使所述细胞与任意上述化合物接触。

在一些实施方案中，所述细胞是体内的。

在一些实施方案中，所述细胞是离体的。

在一些实施方案中，所述细胞是哺乳动物的。