[发明专利]稠合嘧啶化合物的盐及其结晶

说明书

本发明提供一种对于BTK的选择性高、能够有效用作医药品原料药的盐。发现式(1)所示的(R)－1－(1－丙烯酰哌啶－3－基)－4－氨基－N－(苯并[d]噁唑－2－基)－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－甲酰胺(化合物A)的富马酸盐与化合物A或其他的盐相比，没有通道水合的性质，稳定且吸收性优异。

技术领域

本发明涉及具有布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase， BTK)抑制活性的化合物的新型的盐及其结晶。

背景技术

众所周知生物体内存在各种蛋白激酶，它们参与宽范围的功能调 节。布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)是属于Tec激酶家族的蛋白激酶， 是承担着在B细胞抗原受体(BCR)信号的下游控制B细胞的增殖、 生存、分化和活化等的重要作用的非受体型酪氨酸激酶(非专利文献1)。 可以认为能够控制BTK的活性的抑制剂能够有效地用作与BTK信号 通路的异常亢进相关的疾病(例如癌等)的治疗药。

作为具有BTK抑制活性的化合物，已知PCI－32765(非专利文献 2)以及专利文献1和2所记载的化合物。

已知专利文献1和2所公开的化合物除了对BTK显示高抑制活性 之外，对EGFR(表皮生长因子受体，Epidermal Growth Factor Receptor)、 JAK3(杰纳斯激酶3，Januskinase 3)等也显示出高抑制活性。但是， 这种多激酶抑制剂通过抑制各种信号通路来抑制细胞增殖等，因而可 能存在各种各样的副作用。例如，已知EGFR与作为配体的表皮生长因子(Epidermal Growth Factor，EGF)等结合，参与各种细胞的增殖 和生存(抑制凋亡等)等(非专利文献3)，但是已知以EGFR为靶标 的抑制剂，普遍地有皮肤障碍或消化道障碍等副作用，通常认为这些 副作用可能与野生型EGFR信号通路的抑制相关(非专利文献4)。

于是，作为具有BTK抑制活性、且EGFR抑制活性弱的化合物， 已知PCI－45292(非专利文献5)。

在先技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2011/090760号

专利文献2：国际公开第2009/158571号

非专利文献

非专利文献1：Curr Opin Immunol.,2000Jun；12(3)：282－8.

非专利文献2：Proc Natl Acad Sci USA.2010Jul 20；107(29)：13075 －80.

非专利文献3：Nature Rev.Cancer,vol.6,pp803－811(2006)

非专利文献4：Nature Rev.Clin.Oncol.,vol.6,pp98－109(2012)

非专利文献5：American College of Rheumatology Annual Meeting, Atlanta,GA,6－11November,2010)

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题在于提供一种对BTK具有高抑制活性、而对EGFR 等其他激酶的抑制活性低的、选择性高的BTK抑制剂，还提供作为医 药品原料药有用的盐。

用于解决课题的手段