[发明专利]水溶性雷帕霉素类衍生物

说明书

本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及谷胱甘肽修饰的雷帕霉素类水溶性衍生物。更具体而言，本发明公开了一种通式I所示的化合物及其制备方法，其中R₁和R₂的定义如说明书所述。通式I所示的化合物可用于诱导免疫抑制，治疗移植排斥、实体肿瘤等疾病

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学技术领域，涉及水溶性雷帕霉素类衍生物的制备，以及它们在诱导免疫抑制、治疗移植排斥、实体肿瘤、真菌感染和血管疾病中的应用。更具体地说，本发明涉及一类经谷胱甘肽修饰的雷帕霉素类水溶性衍生物、它们的制备方法，以及它们在诱导免疫抑制、治疗移植排斥、实体肿瘤、真菌感染和血管疾病中的应用。

背景技术

雷帕霉素类是一种新型的大环三烯内酯类化合物，是由吸水链霉素(Streptomyces hygroscopicus)(Vezina C,et al,J.Antibiot,1975,10:721-726.)或游动放线菌(Actinoplane sp.)产生(Nakao K,et al,EP022446,1993-11-11)。雷帕霉素类典型化合物主要包括西罗莫司(Sirolimus)、依维莫司(Everolimus)、替西罗莫司(Temsirolimus)等，结构如下所示：

雷帕霉素类化合物最早被发现具有抗真菌活性，特别是对白色念珠菌(Candidaalbicans)具有较强的抑制活性。

后期研究发现，雷帕霉素类化合物是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin,mTOR)抑制剂，可用作免疫抑制剂。雷帕霉素类化合物的免疫抑制作用以及在预防器官移植后的免疫排斥作用最早被公开于美国实验生物学会杂志(TheFASEB Journal，3，3411，1989)。其作用机制是通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，从而阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。

雷帕霉素类化合物在临床上已被批准用于多个肿瘤适应症的治疗，如依维莫司已被FDA批准用于晚期乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、血管平滑肌脂肪瘤等实体瘤的治疗。雷帕霉素类化合物在多发性硬化症、类风湿关节炎、贫血等疾病的治疗模型中也证明是有效的(Can J.Physiol.Pharmcol.1997,55,48-52)。另据报道，雷帕霉素在延长哺乳类动物的生命周期上具有一定的潜在作用(Harrison DE，et al,Nature,2009,460,392-395)。

雷帕霉素类化合物具有多个适应症，在临床治疗上具有非常大的应用价值。但由于雷帕霉素类化合物的水溶性极差、体内稳定性差，导致其体内吸收少、生物利用度低，只有15％-30％(Guy Jerusalem,et al,Breast Cancer Research and Treatment,2010,125:2447-2455)，而大剂量给药则导致更多的副作用。

鉴于此，提高雷帕霉素类化合物的水溶性，可以在很大程度上提高其生物利用度，改善该类化合物对相关疾病的治疗效果。

多肽是人体一种内源性的物质，由多个氨基酸组成，其具有较好的水溶性和广泛的生物活性，通过多肽与小分子药物的结合，一方面可改进小分子药物的溶解性能，另一方面可在多肽的协助下实现体内靶向释放、缓释作用或改善生物活性。如，谷胱甘肽是一个常见的内源性多肽，它由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合，谷胱甘肽含有巯基，具有抗氧化作用和整合解毒作用。谷胱甘肽也是细胞生长的营养物质，易被细胞摄取，特别易被繁殖较快的肿瘤细胞摄取。利用谷胱甘肽同小分子药物偶联制备的复合物，极可能对快速繁殖的肿瘤细胞具有选择性，同时在一定程度上可以降低抗肿瘤药物对人体正常细胞的毒性，同时实现小分子药物的靶向释放作用。而且，谷胱甘肽是一种水溶性三肽，与小分药物形成复合物，在很大程度上可以改善小分子药物的水溶性。

发明内容

本发明提供一种式I所示的化合物或其在药学上可接受的盐：