[发明专利]制备地奥司明的方法

说明书

本发明涉及一种由橙皮苷制备地奥司明的方法。所述方法涉及在C₂‑C₄羧酸介质中用碘或溴将酰化橙皮苷氧化，并且随后用无机碱处理以部分中和所述酸性介质。所述方法允许获得具有低碘或溴含量的地奥司明，从而避免使用有机溶剂。

技术领域

本发明涉及一种制备地奥司明的方法，所述地奥司明是药理学活性类黄酮。

背景技术

地奥司明是分配给产品7-[[6-O-(6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-β-D- 吡喃葡萄糖基]氧基]-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃 -4-酮(CAS 520-27-4)的国际非专利名称，其具有以下化学结构：

地奥司明是可从各种植物来源获得的天然存在的类黄酮苷。

地奥司明由于其作为抗静脉曲张剂(phlebotonic)和血管保护剂的药理学活性而用于治疗中，所以其适用于(例如)治疗慢性静脉功能不全。

在工业上，地奥司明通常由类黄酮橙皮苷开始制造，所述类黄酮橙皮苷通过从柑橘类水果中提取而广泛可用。

在结构上，地奥司明与橙皮苷的不同之处仅在于苯并吡喃-4-酮中心环的碳原子2-3之间的双键，所以橙皮苷具有以下化学结构：

因此，为了从橙皮苷获得地奥司明，此单键必须被氧化成双键。

在现有技术中，已经公开了适合于在工业上实施的许多方法来将橙皮苷转化成地奥司明。这些方法中的大多数是基于使用卤素(即碘或溴)来进行氧化步骤，通常使用卤化/脱卤化氢机制来获得双键。

偶尔，在进行卤化/脱卤化氢步骤之前必须保护橙皮苷的羟基。

在此类方法中面临的主要困难之一是必须特别注意消除在所述过程中形成的碘化或溴化中间体或副产物，以便获得具有例如欧洲药典中所要求的可接受纯度水平的地奥司明，其中最大允许的碘含量是 1000ppm(0.1％)。

在迄今为止公开的方法中，碘或溴的消除总是需要碱性条件，通过用水醇碱性溶液处理或可替代地用有机碱如吗啉或吡啶处理。

因此，例如，在德国专利申请DE2602314-A1中，公开了用于制备地奥司明的方法，其中首先使用乙酸酐使橙皮苷乙酰化以保护羟基。分离所获得的乙酰化橙皮苷，并且随后通过在溶剂如乙酸乙酯、氯化乙烯或乙酸中用溴处理而氧化。最终的脱溴化氢和脱乙酰化步骤在水醇碱性溶液中进行，即通过用甲醇与氢氧化钠水溶液的混合物处理来进行。将因此获得的粗品地奥司明重结晶，例如通过将其溶解在氢氧化钠与水/甲醇/吡啶的混合物中的溶液中，并且随后用乙酸酸化以沉淀地奥司明。

在西班牙专利申请ES440427中公开了一种方法，其中也首先用乙酸酐使橙皮苷乙酰化(使用吡啶作为催化剂)，并且随后在乙酸中且在过氧化苯甲酰存在下用N-溴代琥珀酰亚胺使所述橙皮苷溴化。最终的脱溴化氢和脱乙酰化步骤也通过用水醇碱性溶液处理(使用乙醇与氢氧化钠水溶液的混合物)来进行。

或者，在意大利专利IT1150612-B中，建议使用相转移催化剂以使用更温和的条件来实现完全脱溴化氢和脱乙酰化。因此，根据此方法，首先在1,2-二氯乙烷中用溴使乙酰化橙皮苷溴化，并且使用正四丁基硫酸铵作为相转移催化剂在两相体系苯/水或甲苯/水中进行随后脱溴化氢和脱乙酰化步骤。

现有技术中公开的其他方法涉及通过未受保护的橙皮苷的卤化/ 脱卤化氢、通过在弱碱性有机溶剂(优选吡啶)中进行所述反应来制备地奥司明，如德国专利DE2740950-A1中所描述。

类似地，在比利时专利申请BE904614-A1中，公开了作为使用吡啶作为溶剂的替代方案，可使用惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜使橙皮苷碘化，但含有一定量的碱以允许消除碘。