[发明专利]骨化二醇软胶囊

说明书

本发明涉及骨化二醇软胶囊，涉及它们在与维生素D缺乏有关的疾病如维生素D缺乏症、脱矿质如低钙血症和低磷酸盐血症、肾性骨营养不良、佝偻病、骨质疏松症、骨质减少、骨关节炎、骨关节病、骨软化症、甲状旁腺机能减退和炎症性肠病的治疗或预防中的用途，并且涉及它们的制备方法。

技术领域

本发明涉及骨化二醇软胶囊(calcifediol soft capsule)、它们在与维生素D缺乏有关的疾病的治疗或预防中的用途和它们的制造方法。

背景技术

骨化二醇，也称为钙二醇(calcidiol)、25-羟胆钙化醇、25-羟基维生素D₃(缩写为25(OH)D₃)或(6R)-6-[(1R,3aR,4E,7aR)-4-[(2Z)-2-[(5S)-5-羟基-2-甲叉基-环己叉基]乙叉基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-1-基]-2-甲基-庚-2-醇，具有以下所示的化学结构：

骨化二醇用于治疗与维生素D缺乏有关的疾病。

骨化二醇是高度亲脂性的并具有不良的水溶解度。由于这些物理化学性质，难以将骨化二醇配制在用于口腔给予的具有合适的口腔生物利用率的立即释放的药物制剂中。

溶解度、分解(dissolution)和胃肠渗透性是控制药物吸收率和程度及其生物利用率的基本参数。药物的水溶解度是在口腔给予之后在药物的吸收上起重要作用的基本性质。药物的口腔生物利用率取决于几种参数如水溶性、药物渗透性、分解速率、第一遍新陈代谢和对流出机制的敏感性。然而，对于具有不良水溶解度的药物，口腔给予之后限制体内生物利用率的因素是在胃肠液中的水溶性和分解。

因此，口腔给予的药物制剂的类型对较差水溶性的药物的生物利用率具有直接影响。具体地，口腔给予的制剂的生物利用率按以下顺序降低：溶液悬浮液乳液胶囊片剂包衣片剂。

现有技术中用于口腔给予的具有合适的生物利用率的立即释放的骨化二醇药物制剂是在名称(Faes Farma)下出售的那些，其中，作为在中链甘油三酯(medium chain triglyceride)和抗氧化剂中的溶液提供骨化二醇。这种制剂(formulation)的一个实例是由骨化二醇(0.266mg；15,960IU骨化二醇)、中链甘油三酯(1.5ml)和α-生育酚乙酸酯(0.266；维生素E乙酸酯)组成的溶液。

通过使用自乳化药物递送系统(SEDDS)已经改善了一些疏水性药物如环孢霉素A的口腔生物利用率(Gursoy,R.N.,Benita,S.,Biomedicine Pharmacotherapy,2004,58,173-182)。这些系统是当在温和的搅拌下引入到水相中时快速和自发地形成细密的水包油乳液、微乳液或纳乳液的油、表面活性剂、溶剂和助溶剂/表面活性剂的各向同性混合物。因此，SEDDS容易分散在胃肠道中，其中胃和小肠的运动提供乳化所需的搅拌。来自SEDDS的药物化合物的口腔吸收效率取决于许多与制剂有关的参数如表面活性剂浓度、油/表面活性剂比、乳液极性、液滴尺寸和电荷等。因此，仅非常特定的药物赋形剂组合将产生有效的自乳化系统。尽管已经进行了许多研究，但是仅将少数药物产品配置为SEDDS(包含药物和油、表面活性剂、溶剂和助溶剂/表面活性剂的混合物)，确定将疏水性药物化合物配置到这种制剂中的难度。

描述了其他类型的骨化二醇口腔制剂如包含骨化二醇的控制释放的固体制剂(WO2007/092755)，其中，将活性化合物提供在可释放结合药物的蜡基体内。然而，存在可释放结合药物的所述蜡或其他组分不允许立即释放骨化二醇。

鉴于以上，需要找到具有改善的生物利用率的立即释放的骨化二醇固体口腔制剂。

发明内容