[发明专利]作为造影剂的抗坏血酸制剂和使用方法

说明书

本发明提供了作为造影剂的抗坏血酸制剂和使用方法。适合用作MRI造影剂的无菌水性组合物包含100‑600 mM抗坏血酸；和100‑600 mM钠、葡甲胺或其组合。所述组合物优选地具有200‑1400 mOsm/L的摩尔渗透压浓度。

相关申请

本申请要求2015年9月30日提交的美国临时专利申请序号62/234,986；和2016年2月4日提交的序号62/291,138的权益，这两者的公开内容通过引用以其整体结合到本文中。

发明领域

本发明涉及用于胃肠外给予抗坏血酸的组合物和其放射学用途。

发明背景

磁共振成像(MRI)以高空间分辨率产生人解剖学和病理学的细腻描述。为了增加MRI的诊断灵敏性和特异性，例如对于癌症、感染、神经学和心血管疾病的成像，在成像之前和/或期间经常静脉内给予造影剂以改进信号。

最常见的MRI造影剂基于含有顺磁金属钆(Gd)的分子络合物。Gd是仅以组合(盐)形式天然存在的重金属。在水溶性盐中其是高度毒性的，但螯合的Gd的毒性减少。在美国，食品和药品管理局(FDA)批准的所有九种MRI造影剂均是基于Gd的。Gd具有强顺磁性，其导致T₁-加权的图像上MRI信号的局部增加。然而，基于Gd的造影剂可导致罕见但严重虚弱的病况，称为肾原性系统纤维化(NSF)，其为涉及皮肤、关节、眼睛和内部器官的广泛纤维化的综合征。世界卫生组织和FDA已经公布了在患有肾机能不全/衰竭的患者中对使用这些Gd试剂的限制，其中FDA要求在所有市售的含Gd造影介质上的黑箱警告。结果，在美国数百万患者，和世界范围内的更多患者，不再能够接受用于MRI的造影材料，严重限制了数种疾病的检测和表征。另外，在2015年，FDA公布了药物安全性信息，指示该管理局正在研究在重复使用用于MRI的基于Gd的造影剂后脑沉积的风险，这是由于最近在人和动物中的研究证实，Gd可保留在脑中，甚至在具有正常肾功能的个体中。

较少见地作为调查研究或“无标签(off-label)”使用的其它顺磁络合物，通常基于作为静脉内铁代替疗法开发和上市的大的氧化铁基纳米颗粒(例如，FERAHEME®(ferumoxytol)注射液)。然而，因为它们大的分子尺寸(这限制这些试剂在受试者的血库中直至它们最终被网状内皮系统(即，巨噬细胞、肝、脾)清除)，这些络合物用于MRI受到限制。

Van Zijl等的美国专利申请公开2014/0154185论述了使用胃肠外葡萄糖增强MRI。亦参见Yadav NN, Xu J, Bar-Shir A, Qin Q, Chan KW, Grgac K, Li W, McMahonMT, van Zijl PC, Natural D-glucose as a biodegradable MRI contrast agent fordetecting cancer. Magn Reson Med. 2012 Dec;68(6):1764-73; Yadav NN, Xu J,Bar-Shir A, Qin Q, Chan KW, Grgac K, Li W, McMahon MT, van Zijl PC, NaturalD-glucose as a biodegradable MRI relaxation agent. Magn Reson Med. 2014 Sept;72(3):823-28。

仍需要可用于MRI扫描技术的备选/另外的造影剂组合物。

发明概述

本文提供了可用于进行磁共振成像(MRI)的组合物，其包含抗坏血酸(维生素C)作为造影剂，用于在人和非人组织中检测和表征灌注、代谢和氧化应激，而不需要放射性或化学标记。