[发明专利]抗硬骨素抗体、其抗原结合片段及其医药用途

说明书

提供了一种特异性结合人硬骨素的人源化抗体和嵌合抗体，所述抗体可用于治疗人骨代谢相关疾病如骨质疏松症等。

技术领域

本发明涉及特异性结合人硬骨素(SOST)的高亲和力抗体及其抗原结合片段，及所述抗体作为治疗剂，特别是作为用于SOST介导的骨性疾病或病症如骨质疏松症的治疗用途，所述受试者受益于骨量(bone mass)、骨矿物质密度、骨矿物质含量或骨强度中至少一项的提高。

背景技术

骨质疏松症(Osteoporosis，OP)包括绝经后妇女骨质疏松症(PostmenopausalOsteoporosis，PMO)和老年性骨质疏松症，是一种以低骨量和骨微结构退化为特征，造成骨强度下降、骨脆性增加、易于发生骨折的全身性骨代谢障碍性疾病。据统计，全球约有2亿人骨质疏松，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。我国60岁以上老年女性骨质疏松症的患病率高达60％，男性患病率也在40-50％。

除了加强运动、服食钙片和维生素D、普及骨折预防知识等传统措施之外，现行的药物治疗主要局限于减少骨吸收以防止骨折。抗骨吸收类药物包括有降钙素、双磷酸盐、雌激素替代剂和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)等。这些以双磷酸盐为代表的骨吸收抑制剂尽管能够阻止进一步的骨质流失，却无法重建已经流失的骨质，并且在抑制骨吸收的同时，同样抑制骨生成。激素类药物更加有着引起静脉血栓和诱发心血管疾病的风险。更重要的是，真正意义上的骨合成代谢药不但可以提高骨量，还应该能够有效改善骨微结构并促进骨生成，而这一点恰恰是目前抗骨吸收类药物所不具备的。在过去的15年时间里，各种旨在降低骨折风险的医疗措施经系统化研究进入临床试验阶段，而实际可选用药依然十分匮乏。迄今为止，只有甲状旁腺激素(PTH)类药物被证明可以刺激骨生成，但是，其诸多缺点也是有目共睹的。譬如，它对于骨再造的作用并不持久、对于骨折修复作用不大、需要每天皮注给药一年以上，而且只能低剂量给药、价格昂贵、使用期不得超过两年以及其暴露的安全性问题遭到美国FDA的黑框警告等等。

硬骨素(Sclerostin)作为新的生物靶点用于药物开发，其原理是可以通过调节成骨细胞合成代谢治疗骨质疏松，该靶点填补通过调控骨代谢方式治疗骨质疏松领域空白。

硬骨素是SOST基因表达分泌的糖蛋白，其氨基酸序列的结构特征在于190个残基以及带有半胱氨酸的环状结构域。已证实其表达主要在骨细胞中进行，而在成骨细胞、软骨、肝、肾、骨髓、心脏、胰脏等位置只有很低程度的表达。

研究表明，硬骨素通过结合低密度脂蛋白受体LRP5/6抑制Wnt信号传导调控骨生成。目前有几家公司针对该靶点开发的单克隆抗体药物分别已经进入临床III，II期。这些抗体的适用症均为骨质疏松/骨质疏松症以及骨损伤/相关骨病治疗等。相关的专利有：WO2008133722、WO2010130830、WO2013063095、WO2014006100、WO2014081955、WO2005014650、WO2006119062、WO2008115732。值得一提的是，有研究表明，抗硬骨素抗体与传统的双磷酸盐类药物治疗并不冲突，有联用的可能。

本发明提供针治疗骨质疏松等骨病的新靶点开发的新抗体，具有高亲和力、高药效、延长半衰期、可以减少给药次数的特性，此外，本发明新分子溶解度高、稳定性好，可以让生产制剂更加容易，从而降低生产成本。

发明内容

本发明抗体是嵌合单克隆抗体或人源化单克隆抗体，其包含本文公开的特异性多肽序列，以高结合亲和力和特异性结合人硬骨素并可用于增加哺乳动物，优选人中的骨量、骨矿物质密度、骨矿物质含量和骨强度中的至少一项。

本发明提供一种SOST抗体或其抗原结合片段，其包含至少1个CDR区，所述CDR区选自以下序列或其突变序列或与其具有至少95％序列同一性的氨基酸序列：

抗体重链可变区HCDR区：SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8或SEQ ID NO：9；和