[发明专利]一种晶型A阿齐沙坦的精制方法

说明书

本发明涉及医药领域，公开了一种晶型A阿齐沙坦的精制方法。包括以下步骤：S1将乙酸乙酯和无水乙醇混合，加热后加入阿齐沙坦粗品，搅拌溶清后进行压滤；S2将S1中的滤液在温度20~25℃搅拌结晶，过滤后，滤渣经24目筛整粒；采用沸腾干燥和梯度升温的方式对原料进行干燥；在常温条件下干燥50~70min，再升温40±2℃下干燥50~70min，粒度控制D(90)：300~400μm；然后升温至50±2℃干燥2~3h，粒度控制D(90)：100~200μm，冷却后得阿齐沙坦成品。本发明大大减少了精制时所需有机溶剂的用量，同时，采用沸腾干燥和梯度升温方式进行原料的干燥，得到稳定的晶型A阿齐沙坦，获得了高达90%以上的精制收率，纯度达99.7%以上，溶剂残留(乙醇)小于0.3%，干燥时间也缩短至3~6h。

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体的，涉及一种晶型A阿齐沙坦的精制方法。

背景技术

阿齐沙坦(英文名称Azilsartan)是一种正处于研发中的治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。

晶型A阿齐沙坦的专利报道有CN1040755C，EP0520423，US5243054，CN102766139A，CN92105152C，CN 103930419 A等。其中，中国专利CN92105152C(优先权专利JP1991157194)的实施例1公开了阿齐沙坦的制备方法。阿齐沙坦甲酯在甲醇/LiOH中皂化，酸处理后得到阿齐沙坦粗品，然后在乙酸乙酯中重结晶，得到无色菱形晶体，所得化合物为溶剂合物，含0.5分子乙酸乙酯与0.2分子水，熔点为156-157℃。此精制方式缺点是酸碱处理以后阿齐沙坦会部分分解，产生其他降解杂质。在专利CN1040755C说明书第60页公开了一种阿齐沙坦的制备方法，其中涉及其晶型的析出方法，即将产物在水和氯仿中分配之后，用水洗有机层，蒸干溶剂后再用乙酸乙酯重结晶。真空干燥12h(45℃～50℃，真空度≤-0.08Mpa)

WO2012107814A1公开了阿齐沙坦的制备方法，但也没有阐明是结晶型或溶剂化物。中国专利CN102827153A公开了用无水乙醇进行重结晶的方法得到的晶型(以下称为晶型A)，PXRD的特征峰以2θ(±0.2°)表示为9.01°、12.60°、18.21°；优选为9.01°、12.60°、18.21°、19.21°、21.37°、24.42°、25.25°、26.58°。中国专利CN102766139A也公开了多种重结晶方法来制备阿齐沙坦的晶型，比较PXRD图谱和其他数据，得到的均是晶型A。此精制方式的缺点在于使用无水乙醇精制所需溶剂量是其粗品的20倍体积，且需要加热至回流状态，成品干燥需要12h以上，商业化生产成本高。

文献J.Med.Chem.1996,39,5228-5235及中国医药工业杂志2010,41(12)881-883报道在最后一步可用无水乙醇对阿齐沙坦进行重结晶得到白色固体的阿齐沙坦，熔点为190℃～191℃。

以上工艺主要存在的问题有：1、精制溶剂体系混乱或纯化工艺复杂，致使阿齐沙坦原料晶型复杂。由于阿齐沙坦原料存在无定型及多晶型现象，不同的溶剂体系可以得到不同晶型的阿齐沙坦；2、干燥时间较长，后处理工艺重现性差。阿齐沙坦在高温下很容易分解。干燥温度较低，干燥时间很长。3、干燥温度控制不强，容易使阿齐沙坦形成溶剂化物，或阿齐沙坦由于颗粒过粗或过细，使颗粒内部水分或溶剂无法干燥完全，致使有关物质增加，有机溶剂残留。4、精制溶剂量大，得到晶型A使用的有机溶剂质量比约为20～25倍，不利于商业化生产的成本控制。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术问题，提供一种晶型A阿齐沙坦的精制方法，本方法的产率和纯度更高，大大减少了精制所需有机溶剂的用量，降低生产成本，产品晶型稳定，工艺简单，时间短，有效地降低了有关物质和溶剂残留的含量，确保了临床应用上的安全性和有效性。

本发明目的通过以下技术方案实现：