[发明专利]化合物Dahpe及其制备方法和应用

说明书

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种化合物Dahpe及其制备方法和应用。该化合物Dahpe的分子结构式为说明书中式Ⅰ所示。该化合物Dahpe的制备方法包括如下步骤：获取5‑庚氧基‑1‑戊醇、2‑氯丙酰氯和二乙胺醇三种原料；将所述5‑庚氧基‑1‑戊醇和所述2‑氯丙酰氯进行酰化反应制得中间体2‑氯丙酸‑5‑庚氧基‑1‑戊酯；将所述中间体2‑氯丙酸‑5‑庚氧基‑1‑戊酯和所述二乙胺醇进行脱氯胺化反应制得所述化合物Dahpe。该化合物Dahpe可在心脑血管药物透皮制剂中应用，显著促进心脑血管药物经皮吸收，增强该类药物的药效，其经皮促透活性显著优于现有技术。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种化合物Dahpe及其制备方法和应用。

背景技术

经皮给药系统(Trandermal drug delivery systems，TDDS)是指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂，无肝脏的“首过效应”，不受胃肠道消化酶的破坏，有作用时间长、毒副作用和不良反应少、疗效高的优点。由于皮肤的屏障作用以及药物本身的理化性质等原因，一些药物穿过皮肤的渗透率偏低，经皮到达体内的药物也很难达到有效的治疗浓度，因此，如何加强药物的透皮吸收是现在研究热点。目前，常用手段有添加透皮吸收促进剂、物理方法(如离子导入法、超声法)、制剂方法(如制备成脂质体)等，而研究较多的方法是添加透皮吸收促进剂。

有报道，2-(N,N-二甲基)丙氨酸月桂醇酯(DDAIP)对消炎痛、五氟尿嘧啶、可乐定和氢化可的松等药物有经皮促透活性，其中DDAIP对五氟尿嘧啶和消炎痛的经皮促渗活性是常用透皮吸收促进剂Azone(化学名：1-正十二烷基氮杂环庚酮-2)的3-4倍；DDAIP对可乐定和氢化可的松的促透作用稍差。目前DDAIP的制备方法主要有以下两种：(1)2-卤代丙酸经酰化、酯化合成2-卤代丙酸月桂醇酯，然后与二甲胺发生亲核取代反应合成目标分子；该方法属于多步反应，副反应较多，产率较低(59.7％～74.8％)。(2)2-(N,N-二甲基氨基)丙酸乙酯与月桂醇进行酯交换反应合成目标分子；该方法需要先制备2-(N,N-二甲基氨基)丙酸乙酯，而且酯交换反应是一个可逆反应，反应需要使用甲醇钠作催化剂和对环境有害溶剂甲苯。现有技术中，2-(N,N-二羟乙基)丙氨酸酯类化合物不仅制备方法产率低，而且其在心脑血管药物透皮制剂的应用也没记载，临床也急需该类透皮制剂的开发。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术的上述缺陷，提供一种全新的化合物Dahpe及其制备方法和应用，旨在解决现有透皮吸收促进剂在临床心脑血管药物透皮制剂中应用有限，以及2-(N,N-二羟乙基)丙氨酸酯类化合物制备方法产率低等问题。

为了实现上述发明目的，作为本发明的一方面，提供了一种化合物Dahpe。所述化合物Dahpe的化学结构式为下述式Ⅰ：

本发明提供的化合物Dahpe，其可以作为透皮吸收促进剂用于心脑血管药物透皮制剂中；在该类制剂中，可促进心脑血管药物经皮吸收，增强该类药物的药效，其经皮促透活性显著优于现有技术。

作为本发明的另一方面，提供了一种上述化合物Dahpe(式I)的制备方法。所述方法包括如下步骤：

获取5-庚氧基-1-戊醇、2-氯丙酰氯和二乙胺醇三种原料；

将所述5-庚氧基-1-戊醇和所述2-氯丙酰氯进行酰化反应制得中间体2-氯丙酸-5-庚氧基-1-戊酯；

将所述中间体2-氯丙酸-5-庚氧基-1-戊酯和所述二乙胺醇进行脱氯胺化反应制得如权利要求1所述的化合物Dahpe。

本发明提供的上述化合物Dahpe的制备方法，不仅工艺简单、易操作和成本低，而且在制备过程中对环境无污染，与现有技术2-(N,N-二羟乙基)丙氨酸酯类化合物的制备方法相比，其产率显著提高，达90.2％以上。