[发明专利]一种碘普罗胺的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种碘普罗胺的制备方法。以5‑氨基‑2,4,6‑三碘异酞酸为原料制得二酯化物，与甲氧基乙酰氯反应，再分别与侧链3‑氨基丙二醇、3‑甲基氨基丙二醇进行酯的氨解反应得到碘普罗胺。本发明的碘普罗胺的制备方法，催化剂及副产物甲醇只需溶剂结晶即可除去，可以实现绿色生产，无三废排放，特别适合于工业化大生产制备碘普罗胺。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种碘普罗胺的制备方法。

背景技术

碘普罗胺化学名为N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-N'-甲基苯基-1,3-甲酰胺，化学式为：

碘普罗胺是一种已被广泛使用的X-射线造影剂。临床广泛用于血管造影、肾动脉造影、尿路造影、CT的对比增强检查、体腔显示(关节腔造影，子宫输卵管造影，瘘道造影)。其制备方法是由德国先令以美国专利US4364921公开发表，随后多国发表了其各种改进工艺及新方法，都不可避免存在缺陷，对于实现工业化有较大的阻力，投资大，环境污染大。

专利US4364921公开了三种碘普罗胺的制备方法。

方法一的反应式如下：

根据方法一的制备方法，在由式2制备式3的过程中，不可避免地会产生大量的双取代副产物，化合物3'，化合物3'和3极性比较大，难纯化，因此具有收率低，纯度差的缺点。化合物3'的结构式如下：

方法二的反应式如下：

方法三的反应式如下：

方法二与方法三具有反应步骤多，后处理麻烦，周期长，生产成本偏高的缺点。

专利CN200980115336X对工艺进行了改进，合成路线如下：

此方法通过引入中间体17，减小了化合物的极性，采用结晶方式除去双取代副产物，但是，此方法由于引入了保护基，增加了反应步聚，降低了生产效率。

专利CN2012104972003通过引入羟基保护基甲氧基乙酰氯，具体反应路线如下：

该方法由于引入了保护基，增加了反应步聚，同样也降低了生产效率。

专利CN2014101585351公开了一种制备碘普罗胺的新方法，其具体反应路线如下：

此路线使用不易得到的烯丙基氨为原料，采购困难，价格较高；且在后面的步骤中需要使用氧化剂进行氧化操作，操作复杂繁琐，不利于大生产，工厂成本较高。

综上所述的几种方案都不可避免的存在原料不易得、价格高、反应步骤长、纯化困难、收率低、生产周期长等缺点，因此需要开发一种更有效，反应步骤少、原料廉价易得，高收率、高纯度的制备碘普罗胺的工艺具有重要意义。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种安全可靠，成本低，重现性好，纯度高的，三废少或无三废的、高收率的、高纯度的、简便的制备碘普罗胺的方法。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

本发明的碘普罗胺的制备方法是以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸为原料，在一定的条件下经四步反应，从而制得碘普罗胺。

本发明的碘普罗胺(式1)的制备方法，反应式如下：

所述碘普罗胺的制备方法包括下述的步骤：