[发明专利]N‑取代基‑3‑羟基四氢吡咯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化学品合成技术领域，具体涉及一种N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法。

背景技术

N-取代基-3-羟基四氢吡咯是重要的化工原料，其中3-羟基-1-甲基四氢吡咯【也即N-甲基-3-羟基四氢吡咯】是合成新型抗胆碱能药物的关键中间体。

现有制备N-取代基-3-羟基四氢吡咯的方法主要有以下几种：

（1）美国专利文献US4592866A等公开的以苹果酸为起始原料，先经与甲胺缩合得到中间体3-羟基-N-甲基环丁亚酰，再经还原得到目标产物。

该方法的具体合成路线如下：

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该方法的不足在于：中间体3-羟基-N-甲基环丁亚酰的还原需要采用四氢铝锂或者采用硼氢化钠+碘；前者遇水会发生爆炸性分解，储存和使用均存在一定的安全风险；后者不但价格昂贵，而且污染较大，收率较低；导致该方法无法实现工业化大生产。

（2）世界专利文献WO2009011551A2等公开的以4-氯-3-羟基-丁酸乙酯为起始原料，经叔丁基保护、还原、与甲磺酰氯成酯、缩合以及脱保护基等五步反应得到目标产物。

该方法的具体合成路线如下：

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该方法的不足在于：（1）起始原料来源有限、不易得到、价格较高；（2）合成路线较长，废弃物较多，同样无法实现工业化大生产。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种合成路线较短、原料价廉易得、安全性较高、适合工业化大生产的N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法。

实现本发明上述目的的技术方案是：一种N-取代基-3-羟基四氢吡咯的制备方法，它是以1,2,4-丁三醇为起始原料，先与卤化氢进行卤代反应制得中间体1,4-二卤代-2-丁醇，再与伯胺RNH₂进行缩合反应得到目标产物；其中R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或者苄基。

具体合成路线如下：

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所述卤代反应是在酸性催化剂的存在下进行的，所述的酸性催化剂为甲酸或者乙酸；为了获得较高的收率，所述的酸性催化剂优选为乙酸。

所述的酸性催化剂的用量为1,2,4-丁三醇重量的1%～10%。

所述的卤化氢为氯化氢或者溴化氢；为了获得较高的收率，所述的卤化氢优选为氯化氢。

所述卤代反应的温度为50～120℃；优选为80～100℃。

所述缩合反应中中间体1,4-二卤代-2-丁醇与伯胺RNH₂的摩尔比为1∶1～1∶10；优选为1∶3～1∶5。

所述缩合反应是在100～150℃的温度下以及0.5～2.0MPa的压力下进行的；优选在110～130℃的温度下以及0.8～1.2MPa的压力下进行的。

本发明具有的积极效果：（1）本发明的制备方法合成路线较短，起始原料1,2,4-丁三醇价廉易得，使用的其它物料安全性较高且价格同样较低，从而适合工业化大生产。（2）本发明的卤代反应通过选择合适的卤化剂以及催化剂，能够获得50%以上的收率。

具体实施方式

（实施例1）

本实施例为中间体1,4-二氯-2-丁醇的制备方法：在500mL的四口烧瓶中加入250g的1,2,4-丁三醇和7g的乙酸，搅拌加热至85℃；然后通入氯化氢气体，并控温90±2℃，当有大量氯化氢气体溢出后，停止通气，并冷却至室温（15～25℃，下同）；接着缓慢加入碳酸钠水溶液，调节体系pH为5.5±0.1，静置分层，将下层有机相用氯化钠水溶液洗涤后减压精馏，收集60～64℃馏分，得到193.0g无色透明液体1,4-二氯-2-丁醇，收率为57.2%，纯度为90.7%（HPLC）。

（实施例2～实施例4）

各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。

表1