[发明专利]重酒石酸间羟胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种重酒石酸间羟胺的合成方法，具有以下步骤：⑴硝基乙烷与间羟基苯甲醛的加成反应；⑵加成反应后处理及纯化；⑶催化氢化；⑷成盐；所述加成反应采用的催化体系为醋酸铜一水合物、胺以及手性碱；所述催化体系中的胺为N,N‑二异丙基乙胺和/或三乙胺；所述加成反应的温度为0℃～10℃，时间为4～6h；所述加成反应后处理及纯化中采用冰醋酸调节反应体系的pH为6～7。本发明一方面采用N,N‑二异丙基乙胺等替代咪唑与手性碱以及醋酸铜一水合物组成催化体系，另一方面将加成反应后的体系pH调节至6～7，这样能够获得较高收率的目标产物。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种重酒石酸间羟胺的合成方法。

背景技术

重酒石酸间羟胺（Metaraminol Bitartrate）为间羟胺的重酒石酸盐，是美国Fresenius Kabi公司研发的一种α肾上腺素受体激动药，主要作用于α受体，适用于休克早期的治疗，防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压。

由于间羟胺存在两个手性碳原子，从而使其存在（R，S）、（S，R）、（R，R）、（S，S）四种构型，其中（R，S）为有效构型，（S，R）为其对映异构体，（R，R）和（S，S）为其非对映异构体。

中国专利文献CN103739504A公开了一种重酒石酸间羟胺的合成方法，该方法包括：⑴加成反应：将硝基乙烷与间羟基苯甲醛，以醋酸铜一水合物、胺和金鸡纳生物碱为催化剂，于-20℃～-25℃的无水乙醇中反应35～45小时，得到前反应液；该反应有一定的立体选择性，能选择性的形成含有（R，S）、（S，R）、（R，R）、（S，S）四种构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇；⑵加成反应后处理及纯化：用盐酸调节前反应液的pH至2～4，于45～60℃减压，旋转蒸发除去溶剂和过量的硝基乙烷，加入水后用萃取溶剂萃取3～4次，合并萃取相，浓缩至干；用结晶溶剂结晶纯化后，得到结晶产物；⑶催化氢化：将步骤⑵得到的产物用无水乙醇溶解后加入Pd/C，Pd/C的重量为结晶产物的重量的5%～10%；用氢气置换反应容器中空气后，通入常压下的氢气，于室温搅拌反应35～45小时，过滤除去Pd/C，60℃下减压蒸发除去乙醇，得到氢化还原产物1-胺基乙基-间羟基苯甲醇；⑷成盐：将氢化还原产物用无水乙醇溶解后，加入1倍摩尔质量的L（+）-酒石酸的饱和乙醇溶液，于4～10℃放置析出结晶产物，用无水乙醇重结晶1次后，得到重酒石酸间羟胺成品。该方法选用容易购买到的间羟基苯甲醛和硝基乙烷做原料，使两者在容易获得的手性催化剂下得到符合终产物立体构型的加成产物后，再经还原反应后成盐得到目标产物。该方法的不足在于：目标产物收率较低。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种目标产物收率较高的重酒石酸间羟胺的合成方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种重酒石酸间羟胺的合成方法，具有以下步骤：⑴硝基乙烷与间羟基苯甲醛的加成反应；⑵加成反应后处理及纯化；⑶催化氢化；⑷成盐；所述加成反应采用的催化体系为醋酸铜一水合物、胺以及手性碱。所述催化体系中的胺为N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺。

所述催化体系中的手性碱为辛可宁和/或辛可尼丁。

所述催化体系的用量为间羟基苯甲醛的1wt%～50wt%，优选5wt～15wt%。

所述硝基乙烷与所述间羟基苯甲醛的摩尔比为1.5∶1～10∶1，优选为4∶1～6∶1。

所述加成反应的温度为0℃～10℃，时间为4～6h。

所述加成反应后处理及纯化中采用冰醋酸调节反应体系的pH为6～7。

所述催化氢化前还包括采用甲醇溶解加成产物。

所述催化氢化的反应温度为35～45℃，反应时间为5～8h，反应压力为1～10MPa。