[发明专利]头孢克肟侧链酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢克肟侧链酸的合成技术领域，尤其涉及一种头孢克肟侧链酸的制备方法。

背景技术

头孢克肟是第三代口服头孢类抗菌素药物，经体内外研究显示，该药物抗菌谱广，对化脓性链球菌、肺炎球菌、无乳链球菌、淋球菌、流感杆菌、摩拉卡他菌及大肠杆菌、肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌活性，抗菌作用强，对细菌产生的β-内酰胺酶具有较强的稳定性，因此在临床医学中具有较为广泛的使用。

头孢克肟侧链酸是合成头孢克肟类抗菌素的重要中间体，而现有工艺中头孢克肟侧链酸的合成通常是由头孢克肟开环侧链酸与硫脲在甲醇-水溶液中并在缚酸剂醋酸钠和碳酸氢钠的存在下进行环合反应制得，该反应中需要使用有机溶剂甲醇，而在生产中对于甲醇的存贮与使用需要配备较高的安全措施，并且生产工艺中还需对甲醇进行回收工序，既增加工艺流程又增加生产成本，还存在生产安全隐患。

发明内容

为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种头孢克肟侧链酸的制备方法，该制备方法无需使用有机溶剂，采用水相溶液进行反应，能够提高收率、降低成本。

为实现上述目的，本发明的头孢克肟侧链酸的制备方法，设有由头孢克肟开环侧链酸与硫脲在水相溶液中反应制得头孢克肟侧链酸的步骤，该步骤包括：

a、将头孢克肟开环侧链酸加入水中，控温15~20℃，加入碳酸氢铵，至头孢克肟开环侧链酸溶解，然后调节pH至4.5±0.2，加入活性炭脱色，过滤得到头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液；

b、将硫脲加入水中，再加入碳酸氢铵溶解，澄清、过滤后得到硫脲溶液；

c、将头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液加入到硫脲溶液中进行反应，待反应完毕，调反应溶液pH至4.5±0.2，然后再用盐酸溶液调pH至2.0~2.5，过滤、洗涤后得到固体头孢克肟侧链酸。

本发明的头孢克肟侧链酸的制备方法是利用头孢克肟开环侧链酸与碳酸氢铵发生成盐反应，将不溶于水的头孢克肟开环侧链酸转化成溶于水的铵盐，再进一步将硫脲溶于水获得的硫脲溶液与头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液进行环合反应，生产不溶于水的头孢克肟侧链酸固体，最后再对反应溶液经过调pH、脱水、过滤、洗涤的处理操作得到产物头孢克肟侧链酸。该制备方法采用在水相溶液进行反应，整个过程不需使用有机溶剂，反应结束后对产物的处理操作简单，不需进行溶剂回收工序，减少了因蒸发溶剂等处理对产物活性及稳定性的影响，因此该制备方法能够提高产物的生产收率，降低生产成本，而且在安全生产及对生产环境影响方面都具有显著的效益。

作为对上述方式的进一步限定，所述步骤a得到的头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液中头孢克肟开环侧链酸的铵盐浓度为30%~45%。

作为对上述方式的进一步限定，所述步骤b得到的硫脲溶液中硫脲浓度为10%~15%。

作为对上述方式的进一步限定，所述步骤c中控制头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液加入到硫脲溶液过程加入时间为50~70分钟。

作为对上述方式的进一步限定，所述步骤c的反应温度为20~27℃，反应时间为3小时，反应以40~60r/min的搅拌速率进行搅拌。

作为对上述方式的进一步限定，所述步骤a、c中均采用碳酸氢铵调节pH至4.5±0.2。

本发明进一步限定制备方法中反应物的最佳浓度配比、混合速率，及反应温度、时间等反应条件，使反应能够在加快反应速率、避免副反应发生、减少产物后处理工序等方面达到最优，从而显著提高收率，降低生产成本，增加经济效益。

综上所述，采用本发明的技术方案，获得的头孢克肟侧链酸的制备方法，是以头孢克肟开环侧链酸与硫脲在水相溶液中进行反应制得头孢克肟侧链酸，制备方法中无需使用有机溶剂，且产物的后处理操作简单，不需进行溶剂回收工序，能够提高产物的生产收率，降低生产成本，带来显著的经济效益，并且在安全生产及对生产环境影响方面具有积极作用，适于大规模工业应用。

附图说明

下面结合附图及具体实施方式对本发明作更进一步详细说明：

图1为本发明实施例获得的头孢克肟侧链酸液相色谱检测谱图；

图2为常规方法获得的头孢克肟侧链酸液相色谱检测谱图。

具体实施方式

实施例

本实施例涉及一种制备头孢克肟侧链酸的方法，包括以下步骤：