[发明专利]一种二硫赤糖醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及二硫赤糖醇的制备方法。

背景技术

二硫赤糖醇(DTE)是二硫苏糖醇(DTT)的一个立体异构体。DTT的两个羟基是苏式构型，DTE的两个羟基是赤式构型。DTE可作为巯基化DNA的还原剂和去保护剂，也常用于蛋白质中二硫键的还原，用于阻止蛋白质中的半胱氨酸之间所形成的蛋白质分子内或分子间二硫键，其结构式为：

构建赤式构型的双羟基是合成DTE的难点之一，关于二硫赤糖醇的合成方法鲜有文献报道。本发明在顺式烯烃上进行顺式加成得到赤式构型的产物，成功地开发了一条制备二硫赤糖醇的合成方法。该合成方法路线短，能够得到较好的收率，具有很好的应用价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备二硫赤糖醇的方法，以廉价易得的顺-1,4-二氯-2-丁烯为原料，首先和高锰酸钾发生顺式双羟化反应，得到赤式构型的中间体(I)，然后再经过酯化反应(乙酰基保护)、亲核取代反应、水解反应等步骤，制备二硫赤糖醇。该方法合成路线简短、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产的优点。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种制备二硫赤糖醇的方法，包括下列步骤：

(a)将顺-1,4-二氯-2-丁烯溶于第一反应溶剂中，在低温条件下，与高锰酸钾发生顺式双羟化反应，得到式(I)1,4-二氯-2,3-二丁醇；

(b)将步骤(a)制备的式(I)1,4-二氯-2,3-二丁醇溶于第二反应溶剂中，加入适当的有机碱，与乙酸酐发生酯化反应，得到式(II)1,4-二氯-2,3-二乙酸酯；

(c)在第三反应溶剂中，将步骤(b)制备的式(II)1,4-二氯-2,3-二乙酸酯与硫代乙酸钾在碘化钠的催化作用下发生亲核取代反应，得到式(III)1,4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯；

(d)在第四反应溶剂中，步骤(c)制备的式(III)1,4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯与酸性试剂发生水解反应，得到目标产物式(IV)二硫赤糖醇。

反应过程如路线(1)所示：

其中，步骤(a)中：

所述第一反应溶剂选自：水和丙酮的混合液、水和叔丁醇的混合液。优选地为水和丙酮的混合液，体积比为1：1.5～3；或优选地为水和叔丁醇的混合液，体积比为1：1.5～3；

所述顺-1，4-二氯-2-丁烯与高锰酸钾的摩尔量之比为1：1.0～1.5；优选地为，1:1.2；优选地，高锰酸钾的加入方式为分批加入。

所述顺式双羟化反应的低温条件为-5℃～5℃；优选地为，0℃～5℃。

所述顺式双羟化反应的时间为3～5小时；优选地，为5小时。

优选地，步骤(a)中所述双羟化反应完成后，还可以包括步骤：加入硅藻土搅拌后抽滤，用适当溶剂萃取，水洗，干燥，蒸干，采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1：5进行打浆纯化。萃取使用的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。

其中，步骤(b)中：

所述第二反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或乙酸酐；优选地，为二氯甲烷。

所述有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基碳二亚胺；优选地，为三乙胺。

所述式(I)1,4-二氯-2，3-二丁醇与有机碱、乙酸酐的摩尔量之比为1：1.0-1.5：2.0～2.5；优选地，所述式(I)1,4-二氯-2，3-二丁醇与有机碱、乙酸酐的摩尔量之比为1：1.0：2.2。

所述酯化反应的温度为50℃～80℃；优选地，为70℃。

所述酯化反应的时间为5～8小时；优选地，为8小时。

优选地，步骤(b)中，所述反应完成后，还包括步骤：蒸出所述溶剂，用适当溶剂萃取，水洗，干燥蒸干。

其中，步骤(c)中：

所述第三反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或无水乙醇；优选地，为N，N-二甲基甲酰胺。

所述式(II)1,4-二氯-2，3-二乙酸酯、硫代乙酸钾、碘化钠的摩尔量之比为1：2.0～3.0：0.05；优选地，所述式(II)1,4-二氯-2，3-二乙酸酯、硫代乙酸钾、碘化钠的摩尔量之比为1:2.20:0.05。

所述亲核取代反应的温度为60℃～90℃；优选地，为80℃～90℃。

所述亲核取代反应的时间为3～5小时；优选地，为5小时。