[发明专利]一种伊立替康盐酸盐的制备方法

说明书

一种伊立替康盐酸盐的制备方法。包括：(1)消旋吲嗪类衍生物的化工原料为初始原料，关环反应后再经碱解开环生成有机酸中间体；(2)手性胺与中间体酸成盐拆分得到手性的中间体；(3)手性中间体经酸重新环化，将手性胺分离除去；(4)与哌啶衍生物酯化、成盐，既得到目标产品伊立替康盐酸盐。本发明研发一条全合成伊立替康盐酸盐的工艺路线，并实现规模化生产，反应温和，易于控制，产品纯度达到98％以上，最大单杂小于0.1％。

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物的工艺方法，具体涉及一种伊立替康盐酸盐的制备方法。

背景技术

盐酸伊立替康三水合物，是一种化学药品，分子式是C₃₃H₃₉ClN₄O₆，CAS号136572-09-3主要用于治疗消化系统肿瘤如胃癌、结肠癌、直肠癌、肺癌等。

伊立替康盐酸盐是以喜树碱为母环的生物碱，目前它的主要来源是以喜树的树皮、根、果实、叶等为原料。

喜树碱(Camptothecin)是1966年美国化学家Wall等(J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888)从中国珙桐科植物喜树(Camtothecaacuminata)中提取出的一种生物碱，喜树碱是由中氮茚并[1,2-b]喹啉碎片与六元-羟基内酯稠合组成的五环刚性结构，带有-羟基的20位碳是非对称的，它赋予分子旋光特性。其结构如下所示：

它对癌症的治理原理是通过抑制核酸合成而表现出抗肿瘤活性。但是由于喜树碱不溶于水，加之其钠盐用于临床研究发现其毒副作用较大，所以人们对喜树碱的结构改造进行了广泛研究，旨在提高其溶解度，降低毒性，延长内酯环在体内的保留时间及增加生理活性等。迄今所报道的喜树碱衍生物已经达数百种，其中伊立替康盐酸盐和拓普替康临床应用最为广泛。

目前的半合成方法基本是以4-哌啶基哌啶与三光气反应生成4-哌啶基哌啶甲酰氯，再与植物提取所得的7-乙基-10-羟基喜树碱反应得到伊立替康盐酸盐。

但是以植物为原料就存在局限性和环境友好型等问题，所以自从喜树碱在上个世纪60年代被发现以来，全世界众多的研究小组都对其产生了浓厚的兴趣。从1971年Stork和Schultz首次合成出消旋的喜树碱开始，到现在已经有数十条合成路线和各种方法被建立。特别是近些年来一些合成更是体现了现代合成技术的发展与进步。即便如此，到目前为止喜树碱的工业合成还存在许多问题，例如反应操作复杂、许多敏感试剂的使用以及粗产物不易纯化等，所以，发展一条简洁、高效的合成路线具有重要意义。

解决了伊立替康盐酸盐的母环来源问题，那么伊立替康盐酸盐的生产就简单多了，既可以通过全合成得到7-乙基-10-羟基喜树碱，再通过酯化即可得到伊立替康盐酸盐。也可以通过选择合成路线，先得到伊立替康盐酸盐化合物的各个组成部分，然后再将这些各构成部分通过化学合成而组合起来。由于伊立替康盐酸盐对光的敏感性及其他特性，需要更多的手段来解决更适合工业化生产伊立替康盐酸盐的技术。

为了避免传统工艺的诸多缺点，减少副反应产生，降低杂质的含量，提高主原料的利用率和对接反应收率，我们发明了一种伊立替康盐酸盐的全合成方法，并采用公司自主技术优化反应条件，缩短了生产周期。有效的节约生产成本，以利于扩大生产规模。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种伊立替康盐酸盐的制备方法，以克服现有技术所存在的上述缺点和不足。

本发明的原理：

以消旋吲嗪类衍生物的化工原料为初始原料，经与苯氨基类衍生物成环生成中间体，后经手性的苄胺衍生物拆分得到手性的中间体，再脱去手性胺进行闭环，最后与哌啶衍生物酯化、成盐，既得到目标产品伊立替康盐酸盐。

本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：