[发明专利]一种伊立替康盐酸盐的制备方法有效
| 申请号： | 201611234299.2 | 申请日： | 2016-12-28 |
| 公开（公告）号： | CN106632368B | 公开（公告）日： | 2019-03-08 |
| 发明（设计）人： | 张伟中;王权勇;蔡志霞;谢斌;冯蕾宇;吴玉娟;仝泽彬 | 申请（专利权）人： | 上海金和生物制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D491/22 | 分类号： | C07D491/22;C07B57/00 |
| 代理公司： | 上海三和万国知识产权代理事务所(普通合伙) 31230 | 代理人： | 陈伟勇 |
| 地址： | 201715 上*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 伊立替康 盐酸 制备 方法 | ||
1.一种伊立替康盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括：
(1)消旋吲嗪类衍生物的化工原料为初始原料，关环反应后再经碱解开环生成有机酸中间体；
(2)手性胺与中间体酸成盐拆分得到手性的中间体；
(3)手性中间体经酸重新环化，将手性胺分离除去；
(4)与哌啶衍生物酯化、成盐，既得到目标产品伊立替康盐酸盐，
其中：
步骤一，所述消旋吲嗪类衍生物为4-乙基-7,8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮；
步骤二，拆分试剂的手性胺为s-对甲氧基苯乙胺；
步骤三，在酸性反应条件下，拆分后的手性中间体酸发生环合反应；
步骤四，采用4-哌啶基哌啶甲酰氯将所得中间体酯化后成盐，得到目标产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中的4-乙基-7,8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮：1-(2-胺基-5-羟基苯基)-1-丙酮＝1:1.05～1.15。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中的加热反应控制在溶剂微回流，温度在112～118℃；
步骤二中的后处理pH调节至pH＝2～3；
步骤二中手性拆分试剂为s-对甲氧基苯乙胺，其用量是；4-乙基-7,8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮：s-对甲氧基苯乙胺＝1:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中手性拆分温度控制在18～22℃；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中手性拆分溶剂为二氯甲烷，其用量是s-对甲氧基苯乙胺:二氯甲烷＝1mol:380ml～400ml。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中手性拆分的析晶时间为55～65分钟。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三中的酸为50％的硫酸；
步骤三中的反应温度是0℃～5℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤四中产生伊立替康盐酸盐，使用析晶体系为甲醇水混合液，其比例为甲醇：水＝1:1；所述甲醇水溶液：化合物D＝220ml～230ml:1mol。
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