[发明专利]一种维生素B5机械研磨固相制备方法

说明书

本发明涉及一种维生素B₅机械研磨固相制备方法。该方法如下：将3‑氨基丙酸与氧化钙混合均匀，同时加入助磨剂到球磨罐中，在助磨剂的作用下球磨一段时间，球磨后于室温下加入D‑泛解酸内酯，继续球磨，球磨结束后取出反应混合物，用溶剂A溶解，将溶剂A旋蒸后重结晶即得到目标化合物维生素B₅。本发明的主要创新点在于首次以球磨法进行无溶剂研磨合成维生素B₅，原有的方法一般都是在溶剂中进行，本发明方法革除了反应中溶剂的使用，同时大大缩短了反应时间。此方法具有反应收率较高、反应时间短、操作简便、污染少等优点。

技术领域

本发明涉及一种维生素B₅机械研磨固相制备方法。

背景技术

维生素B₅属维生素类药物，是人体和动物体内辅酶A的成分之一，其主要作用是参与蛋白质、脂肪、碳水化合物的新陈代谢，治疗维生素B缺乏症、周围神经炎以及手术后的肠绞痛等。2013年维生素B₅的全球需求18000吨左右，具有很大的市场前景。

目前，维生素B₅的主要合成方法是将D-泛解酸内酯与3-氨基丙酸钙混合在甲醇介质中发生酰化反应得到维生素B₅。3-氨基丙酸钙是3-氨基丙腈经水解得3-氨基丙酸与氧化钙或氢氧化钙（PL192758，JP48000527）发生钙化反应得到3-氨基丙酸钙。专利CN1765877A是采用草酸二乙酯-异丁醛-甲醛法合成酮基泛内酯，酮基泛内酯加氢后再用碳酸胍拆分出D-泛酸胍，制得D-泛解酸内酯与3-氨基丙酸和金属钙反应制备维生素B₅。专利CN101948402A采用3-氨基丙腈与氢氧化钠或氢氧化钾反应，后用盐酸中和进行钙离子树脂交换，再与D-泛解酸内酯酰化反应制备维生素B₅。以上合成维生素B₅的方法均有费时、费溶剂、污染等缺点。

机械研磨技术作为一种新型的反应方式被应用于各类有机反应中。机械研磨条件下的有机合成反应可以避免反应过程中有机溶剂所带来的危险性和增加成本等缺点，同时使反应物料充分均匀的混合，增加反应物的接触面和频率，加快反应速率。目前还未见采用无溶剂研磨来合成维生素B₅。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种反应时间短、操作简便、产品收率较高、无有机溶剂参与反应的维生素B5机械研磨固相制备方法。

所述的一种维生素B₅机械研磨固相制备方法，其特征在于包括如下步骤：将如式（1）所示的3-氨基丙酸与氧化钙混合均匀，与助磨剂同时加入到球磨罐中，在助磨剂的作用下球磨进行反应，球磨后于室温下加入如式（2）所示的D-泛解酸内酯，继续球磨，球磨结束，将反应物刮出，用溶剂溶解、过滤后浓缩、析晶即得到如式（3）所示的目标化合物维生素B₅，3-氨基丙酸、D-泛解酸内酯及维生素B₅的结构式如式（1）、式（2）、式（3）所示：

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所述的维生素B₅机械研磨固相制备方法，其特征在于助磨剂为硅胶、铁粉、石英砂、3A分子筛活化粉、4A分子筛、氯化钠或硫酸钠中的任意一种，优选为氯化钠，助磨剂用量为3-氨基丙酸质量的2-4倍。

所述的维生素B₅机械研磨固相制备方法，其特征在于球磨方式为一步球磨或分步球磨，优选为分步球磨。

所述的维生素B₅机械研磨固相制备方法，其特征在于分步球磨的时间为20-60min，两步球磨时间均优选为30 min。

所述的维生素B₅机械研磨固相制备方法，其特征在于分步球磨的频率为10-50Hz，两步球磨频率均优选为30Hz。