[发明专利]一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种N‑甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用，采用如下式I化学结构通式：式I中，取代基R为H原子或1～5个碳原子的烃基或环丙基。本发明的一种N‑甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，实现了氟喹诺酮骨架、亚胺席夫碱及硫脲等三种优势药效团的拼合，从而增加了新化合物的抗肿瘤活性、降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于新药发现与创新药物合成技术领域，具体涉及一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，同时还涉及一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

新药创新起源于先导物的发现，而基于优势药效团骨架的拼合构建先导物分子是最经济和有效的策略。由醛或酮与氨基硫脲类构建的缩氨基硫脲类衍生物因其与大分子或金属离子易产生配合物或螯合作用而表现出广泛的药理活性备受关注。然而，构建缩氨基硫脲分子的醛或酮多为常见的苯类或杂环芳香类的醛和酮，而对喹啉醛，尤其是氟喹啉酮醛类形成的缩氨基硫脲类目前尚未见报道。另一方面，喹啉优势药效团骨架不仅是重要天然产物生物碱，如奎宁和喜树碱类的重要结构单元，也是抗菌氟喹诺酮类药物的药效团骨架。同时，氟喹诺酮类药物因有亲水性的哌嗪基存在而增大其水溶性，提高生物利用度。尤其是氟喹诺酮类药物的作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。为此，将氟喹诺酮C-3羧基转化为甲酰基形成相应的氟喹诺酮C-3醛，然后与氨基硫脲类缩合，进而实现喹啉骨架与缩氨基硫脲药效团间的拼合，以期达到不同结构药效团间的活性叠加，从中发现具有抗肿瘤活性的氟喹诺酮候选化合物。

发明内容

为此，本发明的目的是提供一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供了上述N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物，其化学结构式如通式(I)所示：

其中，取代基R为H原子或1～5个碳原子的烃基或环丙基。该类化合物为以下的具体结构的典型化合物：

本发明同时提供了一种N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法，以式(II)所示的加替沙星为原料制备而成，

所述N-甲基加替沙星醛缩氨基硫脲类衍生物的制备方法具体制备步骤如下：

1)将式(II)所示的加替沙星与甲酸和甲醛发生哌嗪的甲基化反应制得式(III)所示N-甲基加替沙星；

2)将式(III)所示的N-甲基加替沙星与水合肼发生肼解反应制得式(IV)所示N-甲基加替沙星酰肼；

3)将式(IV)所示N-甲基加替沙星酰肼化合物与铁氰化钾在氯仿的氨水碱性介质中常温反应8～12小时，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制得式(V)所示的N-甲基加替沙星C-3醛中间体粗品，直接用于下步反应；

4)将式(V)所示的N-甲基加替沙星醛与式(VI)所示的肼基二硫代甲酸甲酯缩合，待反应完全后经处理可制得(VII)所示的N-甲基加替沙星醛缩肼基二硫代甲酸甲酯；具体操作步骤可参考文献(胡惟孝，等，缩氨基硫脲化合物的合成及其抗癌活性的研究，高等学校化学学报，2001，22(12)：2014-2017)的制备方法；