[发明专利]一种二氢青蒿酸的精制方法

说明书

本发明提供了一种青蒿素中间体二氢青蒿酸的精制方法，属于医药化工的合成领域。包括以下步骤：1.向二氢青蒿酸粗品中加入一定溶剂搅拌；2.加热搅拌；3.降温析晶；4.抽滤洗涤。本发明的精制方法工艺简单，可明显提高纯度，有效除去二氢青蒿酸粗品中的非对映异构体杂质。

技术领域

本发明涉及医药化工的合成领域，具体涉及一种青蒿素的中间体二氢青蒿酸的精制纯化方法。

背景技术

青蒿素是从中药黄花蒿提取的一个含有过氧桥倍半萜内酯化合物，是高效、低毒的抗疟药物。青蒿素对多重耐药疟原虫非常有效，但是供给不足，多数疟疾患者负担不起。目前药用青蒿素主要是从菊科植物黄花蒿中分离获得，种植青蒿周期长，消耗大量有机溶剂，造成自然资源浪费且供应不稳定，难以满足市场需求。

目前，关于青蒿素的半合成方法越来越被关注，有代表的是G.J.Paddon等于2013年发表的文章(Nature. 2013. 496(7446), 528~532）。介绍了通过由简单易得的发酵产品青蒿酸还原制得二氢青蒿酸，二氢青蒿酸再通过酯化、过氧化和重排关环最终得到青蒿素的半合成方法，路线见下式。类似的以价廉易得的发酵产物青蒿酸作为起始原料，经多步反应制得青蒿素的半合成方法是一种成本低廉，工艺相对较简便，有望工业化生产的青蒿素制备方法。

通过半合成工艺制备青蒿素，必须先将青蒿酸进行一步还原反应制得关键中间体二氢青蒿酸。伴随还原工艺会产生一个非对映异构体的副产物2S-二氢青蒿酸，见下式：

二氢青蒿酸的非对映异构体副产物将继续引入后续反应直至成品青蒿素中生成青蒿素的非对映异构体杂质，见下式：

从非对映异构体的含量来看，二氢青蒿酸的质量能直接影响最终产品青蒿素的质量。为了提高半合成青蒿素的质量水平，必须提高关键中间体二氢青蒿酸的质量水平，特别是控制异构体的量。文献(Nature. 2013. 496(7446), 528~532) 采用Wilkinson催化剂催化氢化青蒿酸，所制备的二氢青蒿酸非对映异构体占6%，专利WO2011030223则对这一步还原反应进行了系统的研究，如用甲醇钠和羟胺-O-磺酸产生二亚胺还原青蒿酸，产生的非对映异构体约4%。羟胺和氢氧化钠、羟胺-O-磺酸产生二亚胺还原青蒿酸，产生的非对映异构体约2%。羟胺和氢氧化钾在乙酸乙酯条件下产生二亚胺还原青蒿酸，产生的非对映异构体约5%。用水合肼和过氧化氢产生二亚胺还原青蒿酸，非对映异构体约5%。从文献报道来看，由青蒿酸通过还原反应制备的二氢青蒿酸普遍非对映异构体偏大，含量最低都超过2%，并且未说明如何进一步将此非对映异构体降低，这势必严重影响后续制得青蒿素的纯度。因此，寻找一种成本低廉，收率理想，简单有效的二氢青蒿酸的精制方法对于半合成方法制备青蒿素有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种二氢青蒿酸的精制方法，通过精制溶剂的选择和工艺的控制，能有效控制杂质二氢青蒿酸非对映异构体(简称2S-二氢青蒿酸)在0.5%以内，优选地控制杂质2S-二氢青蒿酸含量在0.1%以内，且精制出的产品具有纯度高，杂质少，外观色泽好等优点。本发明提了一种二氢青蒿酸的精制方法，包括以下几个步骤：

（1）在式I所示化合物的粗品中溶于有机溶剂形成溶液;

（2）将溶液搅拌下加热至一定温度；

（3）将溶液降温析晶得到式I化合物的精制品；

所述式I化合物的精制品中式II化合物的含量不高于0.5%，优选地，不高于0.1%。