[发明专利]一种LCZ-696关键中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种新的制备抗心力衰竭药物LCZ‑696的关键中间体(2R,4S)‑5‑(联苯‑4‑基)‑4‑[(叔丁氧羰基)氨基]‑2‑甲基戊酸的方法，反应路线如下：本发明提供的制备方法合成路线简洁、操作简便、成本低廉，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明属于LCZ-696关键中间体(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸的新制备方法。此外本发明还涉及该方法中所用的新的中间体。

背景技术

诺华研发的首个双重抑制血管紧张素Ⅱ受体和神经内啡肽抑制剂LCZ696是一类全新的降压药物，具有不同作用机制的称为血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦和中性内肽酶抑制剂AHU377的两种活性剂的超分子复合体，属于血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂。与缬沙坦相比降压效果更好；其生物利用度优于缬沙坦与使用相比，使用本发明的固体口服剂型不仅能够实现吸收速度更快而且能够实现吸收程度更大。业内指出，LCZ696可能代表着诺华在心血管领域的又一个重磅药物，该药在近期内尚未有竞争对手。花旗银行分析师Andrew Baum预计，LCZ696的年销售峰值将达到50亿美元，有望成为近10年中获批用于慢性心力衰竭的首个新药。

式VII为LCZ-696合成的关键中间体，

美国专利US 5217996首次公开了化合物VII的制备方法：

该方法以价格昂贵的(D)-4-羟基苯丙氨酸甲酯为原料，最后一步用钯炭为催化剂进行碳碳双键还原，立体选择性行为80:20，重结晶后可以得到纯度较高的化合物VII，但收率损失较大。该方法步骤较长，生产成本也较高。

专利CN 101516831报道了上述方法的改进，用钌催化剂和手性配体进行碳碳双键的立体选择性还原。该方法的立体选择性非常高，可以达到99:1以上，但钌催化剂和手性配体的价格非常昂贵，影响了该方法的应用。

鉴于LCZ-696本身良好的市场和现有合成方法的缺陷，开发LCZ-696关键中间体新的合成工艺就显得非常有必要。

发明内容

本发明提供了一种新的制备抗心力衰竭药物LCZ-696的关键中间体(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸的方法，反应路线如下：

本发明的制备方法包括以下步骤：

a)将式VIII的噁唑烷酮化合物与式III的环氧化合物反应，得到式IV的化合物，

b)通式IV的化合物与通式IX的化合物反应得到通式V的化合物，

c)通式V的化合物脱去噁唑烷酮及氨基保护基得到化合物VI，

d)化合物VI的氨基被叔丁氧羰基保护得到的化合物VII，

其中，R1为C1-C6的烷基、苯基和苄基，R2和R3为彼此独立的氢、C1-C6 的烷基、苯基和苄基，R5和R6彼此独立氢或氮保护基团。

进一步，式VIII的化合物优选为以下化合物：

本发明还提供了如式IV所示的化合物：

其中，R1为C1-C6的烷基、苯基和苄基，R2和R3为彼此独立的氢、C1-C6的烷基、苯基和苄基。

本发明又提供了如式V所示的化合物：