[发明专利]一种人工合成姜黄素及其衍生物的方法

说明书

本发明公开一种人工合成姜黄素及其衍生物的方法。该方法以乙酰丙酮钙为乙酰丙酮供源，经与相应的苯甲醛衍生物进行克莱森‑施密特酯缩合反应并在脱水剂硼酸三正丁酯催化下脱水后得到产物中间体(Ⅰ)姜黄素钙盐；然后中间体(Ⅰ)经一锅法水解得粗品，粗品提纯后得到最终产物姜黄素及其衍生物。与乙酰丙酮硼酸络合物法相比，本发明使用乙酰丙酮钙可以使得反应过程中乙酰丙酮基活性位点更为精确、活化，从而减少副产物的生成，提高姜黄素及其衍生物的产率。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种人工合成姜黄素及其衍生物的方法。

背景技术

姜黄素是姜黄的主要成分，姜黄是姜科植物的根茎，在中药中属于活血药，始载于《新修本草》，具性气滞、散风活血而止痛之功效，常用于利胆、消炎、抗菌等治疗。姜黄素也是咖喱、芥末中的主要黄色色素，属于天然酚类抗氧化剂，是常用的调料及食用色素，并且有着众多的生理和药理活性：抗癌、抗氧化、抗炎、抗风湿、抗高血压、抗胆固醇、抗凝血剂、镇痛等。姜黄素药理作用广泛，主要特性为抗癌、抗氧化和抗炎。美国VITY维他命杂志报道：“姜黄素的主要药理作用有抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、抗动脉粥样硬化、抗衰老消除自由基及抑制肿瘤生长等。”

通常主要是采用乙酰丙酮硼酸络合物与香兰素或苯甲醛衍生物反应得到姜黄素或其衍生物，其反应程度不完全，中控判断条件苛刻，产物与反应物及溶剂的分离存在困难，产品后处理步骤繁琐且三废多，不符合绿色化学的趋势和现代化工要求。避免硼元素的使用则可以大大降低三废的产生，减少对环境的污染，且容易分离，工艺相对简单，同时可以降低反应成本，目标产物的收率也高。所以，由乙酰丙酮钙为原料合成姜黄素及其衍生物符合绿色经济和绿色化学的要求。

目前合成姜黄素及其衍生物时乙酰丙酮基的供源主要是乙酰丙酮的硼络合物，使用该乙酰丙酮源参与反应时，姜黄素及其衍生物的收率可以达到60％。但是这种合成姜黄素及其衍生物的方法有中间体的活性位点选择性不稳定；反应过程受到温度、水含量以及反应时间等各因素制约；后处理过程中不容易实现连续化生产且生产效率低等缺点。因此，该方法工业化生产困难重重，始终停留在十克级合成的实验室研究阶段。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种人工合成姜黄素及其衍生物的方法。该方法选用乙酰丙酮钙作为乙酰丙酮供源，其中乙酰丙酮含量为80﹪，具有较高的反应活性和选择性。乙酰丙酮源转化率高，姜黄素及其衍生物选择性高，即经济高效的由乙酰丙酮钙为原料合成姜黄素及其衍生物的方法，进而解决合成姜黄素及其衍生物工业化生产的问题，即通过加入乙酰丙酮盐：乙酰丙酮钙，使得乙酰丙酮基高选择性的、比较稳定地与香兰素或苯甲醛衍生物反应，生成姜黄素或者其衍生物。该方法后处理方法简单，三废少。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：

以乙酰丙酮钙为乙酰丙酮供源，经与相应的苯甲醛衍生物进行克莱森-施密特酯缩合反应并在脱水剂硼酸三正丁酯催化下脱水后得到产物中间体(Ⅰ)姜黄素(衍生物)钙盐；然后中间体(Ⅰ)经一锅法水解得粗品，粗品提纯后得到最终产物姜黄素(衍生物)。

本发明具体反应方程式如下：

本发明的具体方法包括以下步骤：

(1)在反应器中按照摩尔比1:4～10加入乙酰丙酮钙和香兰素(苯甲醛衍生物)，并加入一定质量的二甲基甲酰胺(作用为溶剂，以100倍乙酰丙酮钙物质的量为最佳)；

(2)将正丁胺(作为催化剂，以1倍乙酰丙酮钙物质的量为最佳)和硼酸三正丁酯(作为除水剂，以9.6倍乙酰丙酮钙物质的量为最佳)加热至40～65℃后滴加进上述反应器；在反应器中，温度为50～90℃，搅拌转速为20r/min，干燥环境下反应。反应温度优选为60～90℃。