[发明专利]肿瘤微环境刺激可降解的两亲性嵌段HPMA聚合物给药系统及其制备方法

说明书

本发明提供了一种肿瘤微环境刺激可降解的两亲性嵌段HPMA聚合物给药系统，该给药系统为HPMA聚合物、组织蛋白酶B底物GFLG和小分子药物吉西他滨的偶联物。该两亲性嵌段偶合物自组装形成的纳米载药系统具有酶响应性降解及药物释放能力，吉西他滨通过偶联到可降解两亲性嵌段HPMA聚合物骨架的方式进行递送，该体系分子量相对较高并且可以在肿瘤部位有效聚集，具有良好的生物相容性和抗肿瘤效应，同时，近红外荧光探针Cy5.5的引入赋予了该体系自我示踪的能力。

技术领域

本发明属于医药生物高分子材料技术领域，涉及一种纳米给药系统，具体涉及一种肿瘤微环境刺激可降解的两亲性嵌段HPMA聚合物给药系统。

背景技术

临床乳腺癌的治疗面临多方面的挑战，通过使用在体内持续时间更长、具有更高肿瘤特异性以及更低副作用的药物递送系统有望进一步改善乳腺癌的治疗方式。抗肿瘤药物吉西他滨(GEM)进入体循环后，在体内易被代谢为非活性尿嘧啶中间体(2’-脱氧-2’-2’-双氟胞嘧啶核苷[dFdU])而被快速清除，故其稳定性需进一步改善。为了解决治疗使所面临的挑战，纳米载药系统利用实体瘤组织特有的增强渗透滞留效应(EPR)效应将药物被动靶向递送至肿瘤部位，很好的改善了临床静脉注射小分子化疗药物带来的毒副作用。

在众多的纳米载药系统(包括无机纳米粒子、脂质体、胶束和聚合物)中，聚合物-药物偶联物凭借其递送过程中的稳定性和低系统毒性而具有良好的应用潜力。在聚合物-药物偶联物递送系统中，基于N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)的聚合物凭借其独特的优势，例如良好的生物相容性、合成的灵活性、非免疫原性以及行之有效的共轭化学结构而受到广泛关注。水溶性差的药物可以通过功能型共价键偶联至HPMA聚合物上，该共价键的存在保证了循环过程中的稳定，而在肿瘤特殊微环境下可以快速断裂，并释放药物。目前，许多HPMA聚合物-药物偶联物已在进行临床或临床前期研究。其中，第一个进入临床研究的是一种直链型HPMA聚合物-阿霉素(DOX)偶联物。相关研究指出，相比于小分子药物来说，这一系统的毒副作用大大降低。然而，第一代HPMA聚合物偶联物的分子量较小，并不足以使EPR效应得到完全地发挥，这也进一步导致了抗肿瘤效果不能达到理想的程度。一方面，高分子量的药物载体具有长循环特性，可以有效避免肾排泄；另一方面，具有不可降解骨架的高分子量偶联物会聚集在正常组织从而降低生物相容性。因此，新型HPMA载药系统的设计需要同时考量清除与长循环问题。

申请号为CN201410568780.X的发明专利，公开了一种负载吉西他滨的PEG化肽类树状大分子靶向给药系统，该给药系统通过GFLG将吉西他滨和PEG化肽类树状大分子相连接后形成功能化树状大分子，具有良好的生物相容性。但肽类树状大分子的制备需要逐步合成以及繁琐的纯化过程，不利于工业化放大。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种刺激响应型可生物降解两亲性嵌段HPMA聚合物-吉西他滨偶联物自组装纳米给药系统，该两亲性嵌段偶合物自组装形成的纳米载药系统具有酶响应性降解及药物释放能力。吉西他滨通过偶联到可降解两亲性嵌段HPMA聚合物骨架的方式进行递送，该体系分子量相对较高并且可以在肿瘤部位有效聚集，具有良好的生物相容性和抗肿瘤效应，同时，近红外荧光探针Cy5.5的引入赋予了该体系自我示踪的能力。

本发明的技术方案如下：

一种肿瘤微环境刺激可降解的两亲性嵌段HPMA聚合物给药系统，该给药系统为HPMA聚合物、组织蛋白酶B底物GFLG和小分子药物吉西他滨的偶联物，具体结构如下：

其中：m＝0-4；

n＝1，2，3……；

o＝1，2，3……；