[发明专利]肿瘤微环境刺激可降解的两亲性嵌段HPMA聚合物给药系统及其制备方法

权利要求书

1.肿瘤微环境刺激可降解的两亲性嵌段HPMA聚合物给药系统，其特征在于，该给药系统为HPMA聚合物、组织蛋白酶B底物GFLG和小分子药物吉西他滨的偶联物，具体结构如下：

其中：m＝0-4；

n＝270-320；

o＝5-12；

2.根据权利要求1所述肿瘤微环境刺激可降解的两亲性嵌段HPMA聚合物给药系统，其特征在于,该给药系统的平均分子量为80-110kDa。

3.根据权利要求1所述肿瘤微环境刺激可降解的两亲性嵌段HPMA聚合物给药系统的制备方法，其特征在于,当m＝0时，包括以下步骤：

A、功能化链转移剂CTA-GFLG-CTA的合成

1)氮气氛下，Boc-GFLG-OH、HBTU和HOBt溶解于DMF，0℃下搅拌10分钟后加入DIPEA，所得体系在0℃下再反应30分钟后加入N-Boc-乙二胺，室温反应得Boc-GFLG-NHBoc；

2)冰浴下将Boc-GFLG-NHBoc溶于二氯甲烷和三氟乙酸的混合液，室温反应脱去Boc保护基团，将乙醚中所得的沉淀物于氮气氛下溶于DMF，0℃加入DIPEA，得A体系；将4-氰基戊酸二硫代苯甲酸和HATU溶于DMF，并加入至A体系中，反应得CTA-GFLG-CTA；

B、两亲性可降解嵌段HPMA共聚物-GEM偶联物的合成

1)分别称取HPMA和CTA-GFLG-CTA并加入密闭体系，抽换氩气后，加入含有VA044的去离子水和甲醇的混合溶液，冰浴下鼓氩气30分钟，再将该体系密闭避光反应；液氮淬灭反应，将反应液滴加至丙酮中，HPMA共聚物以沉淀形式析出，并通过二次沉淀纯化；

2)将得到的HPMA共聚物和MA-GFLG-GEM加入密闭体系，抽换氩气后，冰浴下加入含VA044的DMSO/H₂O混合溶剂，随后鼓氩气30分钟后避光反应；液氮淬灭反应，将反应液加入丙酮，析出目标产物HPMA共聚物-GEM偶联物。

4.根据权利要求1所述肿瘤微环境刺激可降解的两亲性嵌段HPMA聚合物给药系统的制备方法，其特征在于,当m不为0时，包括以下步骤：

A、功能化链转移剂CTA-GFLG-CTA的合成

1)氮气氛下，Boc-GFLG-OH、HBTU和HOBt溶解于DMF，0℃下搅拌10分钟后加入DIPEA，所得体系在0℃下再反应30分钟后加入N-Boc-乙二胺，室温反应得Boc-GFLG-NHBoc；

2)冰浴下将Boc-GFLG-NHBoc溶于二氯甲烷和三氟乙酸的混合液，室温反应脱去Boc保护基团，将乙醚中所得的沉淀物于氮气氛下溶于DMF，0℃加入DIPEA，得A体系；将4-氰基戊酸二硫代苯甲酸和HATU溶于DMF，并加入至A体系中，反应得CTA-GFLG-CTA；

B、两亲性可降解嵌段HPMA共聚物-GEM偶联物的合成

1)分别称取HPMA、MA-CH₂CH₂-N₃和CTA-GFLG-CTA并加入密闭体系，抽换氩气后，加入含有VA044的去离子水和甲醇的混合溶液，冰浴下鼓氩气30分钟，再将该体系密闭避光反应；液氮淬灭反应，将反应液滴加至丙酮中，HPMA共聚物以沉淀形式析出，并通过二次沉淀纯化；

2)将得到的HPMA共聚物和MA-GFLG-GEM加入密闭体系，抽换氩气后，冰浴下加入含VA044的DMSO/H₂O混合溶剂，随后鼓氩气30分钟后避光反应；液氮淬灭反应，将反应液加入丙酮，析出HPMA共聚物-GEM偶联物；

如果要引入Cy5.5，继续以下步骤：

3)氩气氛下，将带有叠氮基团的HPMA共聚物-GEM偶联物、五水硫酸铜、炔基修饰的Cy5.5和抗坏血酸钠加入DMSO/H₂O混合溶液中避光反应，得到终产物。

5.根据权利要求3或者4所述肿瘤微环境刺激可降解的两亲性嵌段HPMA聚合物给药系统的制备方法，其特征在于,去离子水与甲醇以4：1的体积比混合得到B步骤1)中的混合溶液。