[发明专利]一种制备利托那韦的方法

说明书

一种应用于药物合成技术领域中的制备利托那韦的方法，在有机碱和有机溶剂条件下,以DIC作为缩合剂，N‑[N‑甲基‑N‑[(2‑异丙基‑4‑噻唑基)甲基]氨基羰基]‑L‑缬氨酸与(2S,3S,5S)‑5‑氨基‑2‑(N‑((5‑噻唑基)‑甲氧羰基)氨基)‑1,6‑二苯基‑3‑羟基己烷进行成酰胺反应,再经一定的后处理得利托那韦。本发明方法大幅度地提高了利托那韦的合成收率,纯度高,有效地降低原料的成本。同时投料简单，不需要氮气保护，适当控制投料温度即可，反应的副产物更易被洗涤除去，大大缩短了制备时间，提高了工作效率，适合工业生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体的说是一种制备利托那韦的方法。

背景技术

目前，抗HIV药物的设计主要针对HIV复制周期中的自带三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入过程。根据药物作用靶点的不同，分六大类，即:核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、进入抑制剂(EIs)、整合酶抑制剂(IIs)和CCR5受体拮抗剂等。1987年首个抗HIV药物齐多夫啶(AZT)获得上市,它属于核苷类逆转录酶抑制剂。沙奎那韦则是全球第一个获批的蛋白酶抑制剂，1995年由罗氏开发并由FDA批准上市，在临床上与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合治疗晚期艾滋病患者显示出了良好的效果，并由此开创了抗艾滋病治疗的联合用药时代。

利托那韦(Ritonavir)由美国雅培(Abbott Laboratories)制药公司研发上市的一种HIV蛋白酶抑制剂,商品名为Norvir,化学名N-[(2S,3S,5R)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸5-噻唑基甲基酯,化学结构式见式I。

本品于1996年03月01日获FDA批准上市,临床上可单独使用或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗HIV-1感染。Norvir适用于感染了艾滋病病毒但服用现有抗逆转录病毒药物未见疗效的患者。本品常与洛匹那韦(商品名Kaletra)或与硫酸阿扎那韦(商品名Synthivan)等其他抗艾滋病药物结合使用，以提高药效。

利托那韦是具有4个手性中心和两个噻唑杂环的氨基醇化合物，目前文献报道的合成路线并不多，主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链。目前，关于利托那韦的合成路线大同小异，合成路线主要有原研雅培公司申请的US5567823，该专利中采用N-甲基吗啉作为缚酸剂，(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷2先与氯甲酸异丁酯形成对应的酯类中间体，再与N-羟基丁二酰亚胺形成活泼的亚胺中间体，最后再与N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸1形成利托那韦，本法的收率为70％左右,操作条件虽然也可以接受，但由于需要价格较贵的N-羟基丁二酰亚胺和氯甲酸异丁酯，因此，从原料的成本上考虑，并未满足真正的工业化生产。另外，原研雅培公司申请的WO9414436则采用了价格昂贵的EDC为缩合剂，同时使用了价格相对昂贵的弱碱HOBt，虽然在收率和操作的后处理方面简单方便，但从成本上考虑，也不适合工业化生产。厦门大学申请的专利CN1554647则采用固体三光气来合成利托那韦，固体三光气属于易燃易爆物质，后处理过程也较繁琐，从安全性角度考虑，并不适合大规模的工业化生产。

DIC，碳二亚胺类缩合剂，在多肽合成中，替代DCC的作用。所形成的脲副产物在有机溶剂中溶解性较好，较DCC形成的副产物更被容易除去。其系统命名为N,N'-二异丙基碳二亚胺，英文名N,N'-dissopropylcarbodiimide，结构式见式II。

US5559158A专利中以DCC为缩合剂，在二氯甲烷作为溶剂和1-羟基苯并三唑作为碱条件下进行成酰胺反应得卡非佐米,收率较低，产品分离困难，并不适合工业生产。