[发明专利]一种动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型兽药的制备方法，具体涉及一种动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法。

背景技术

三氯苯哒唑，中文别名为肝蛭净，化学名称5–氯–6–（2,3–二氯苯氧基）–2–甲硫基苯并咪唑，白色至类白色粉末结晶，熔点174～178℃。三氯苯哒唑是一种高效抗肝吸虫药，对牛、羊肝吸虫的成虫、幼虫均呈高效，优于硝氯酚。口服安全，副作用小，耐受性好，为治疗肝吸虫病首选药物，并可与噻苯达唑、苯硫咪唑、左旋咪唑同服。

目前，现有技术三氯苯达唑的制备方法，存在多样性，但现有技术三氯苯达唑的制备方法存在诸多问题：危险性大、成本高、制备工艺复杂等等。如《广州化学》第29卷第4期刊载的中间体改进方法使用了价格昂贵且危险性大的金属钠；又如《中国兽药杂志》2003年第9期刊载的《三氯苯达唑合成工艺研究》，以1,2,4–三氯苯为起始路线，经硝化后再高压氨化，并且反应温度在190℃，反应中要用到4MPa的高压，具有较大的危险性；又如《中国医药工业杂志》2001年第9期刊载《抗肝吸虫药三氯苯达唑的合成》，同样以1,2,4–三氯苯为起始原料，反应中用到高压设备，不安全，另外成品制备运用的碘甲烷价格昂贵，硫酸二甲酯毒性较大。此外，现有技术中制备三氯苯哒唑的过程中，醚化反应步骤均采用氢氧化钾作为碱性原料先与酚类化合物反应形成酚盐中间体，然后再进行醚化反应，反应步骤繁琐，同时反应时间长，相应地副反应较多，反应收率较低，远远不能满足目前科研和实际生产的需求。现有技术中的硝基还原步骤主要通过铁粉还原法，水合肼法，催化加氢法，由于铁粉还原法铁粉用量大，生产成本高，且产生较多的“三废”；水合肼还原法生产的产品质量好，但水合肼价格贵，成本高，毒性大，且对生产设备的要求较高。催化加氢法虽然产物纯度高，工艺简单，但是存在还原条件控制不好容易出现脱卤现象造成产品收率低，同时催化加氢所用的贵金属催化剂的成本高。

发明内容

针对现有技术中的上述缺陷，本发明提供一种工艺简单、反应高收率制备新型治疗动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的方法，其特征在于，以2,3-二氯苯酚和3,4-二氯-5-硝基苯胺为原料，经过醚化、还原反应、环化和甲基化反应步骤获得三氯苯哒唑；所述醚化反应在1000W的微波辐射条件下，将2,3-二氯苯酚、3,4-二氯-5-硝基苯胺、醇钠和/或醇钾溶液加入反应器，加热至150-160℃充分反应，进行醚化获得4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体，优选在150-155℃温度下反应。

所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，优选的，所述的醇钾溶液为甲醇钾、乙醇钾，优选甲醇钾。

所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，优选的，所述的醇钠、醇钾溶液的制备步骤：反应瓶中加入预先干燥的石油醚和金属钾或钠，在搅拌下缓慢滴加无水甲醇或无水乙醇，保持溶液温度处于室温状态和H₂释放量均匀缓慢。加完后回流0.5h，冷却至室温得白色浆状甲醇钾溶液备用。

所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，优选的，所述还原反应，在40-50℃的条件下，以Pd/C作为催化剂, 在苯或甲苯溶剂中，在回流条件下，NaBH₄还原4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺获得4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺中间体，反应时间为2-3h，优选2-2.5h。

所述的肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，优选的，所述醚化反应步骤的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应时间为20-30min，优选为25min，2,3-二氯苯酚和3,4-二氯-5-硝基苯胺的摩尔比为1-1.5:1，优选1.1:1，所述醇钠或醇钾溶液与3,4-二氯-5-硝基苯胺的摩尔比为1-1.2:1，优选1.1:1，反应溶剂与2,3-二氯苯酚的体积与物质的量的用量比为20:1(ml/mol)。

所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，优选的，所述醚化反应步骤具体如下：将2,3-二氯苯酚、3,4-二氯-5-硝基苯胺、醇钠或醇钾溶液加入反应器中混合，氮气氛围下，加热至150-160℃后充分反应20-30min后，停止反应，减压浓缩，获得4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体。