[发明专利]一种动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法

权利要求书

1.一种动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：以2,3-二氯苯酚和3,4-二氯-5-硝基苯胺为原料，经过醚化、还原反应、环化和甲基化反应步骤获得三氯苯哒唑；所述醚化反应在1000W的微波辐射条件下，将2,3-二氯苯酚、3,4-二氯-5-硝基苯胺、醇钾溶液加入反应器，加热至150-160℃充分反应，进行醚化获得4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体。

2.如权利要求1所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述的醇钾溶液为甲醇钾、乙醇钾。

3.如权利要求2所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述的醇钾溶液的制备步骤：反应瓶中加入预先干燥的石油醚和金属钾，在搅拌下缓慢滴加无水甲醇或无水乙醇，保持溶液温度处于室温状态和H₂释放量均匀缓慢，加完后回流0.5h，冷却至室温得白色浆状醇钾溶液备用。

4.如权利要求1所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述还原反应，在40-50℃的条件下，以Pd/C作为催化剂，在苯或甲苯溶剂中，在回流条件下，NaBH₄还原4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺获得4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺中间体, 反应时间为2-3h。

5.如权利要求1-4中任一项所述的肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述醚化反应步骤的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应时间为20-30min，优选为25min，2,3-二氯苯酚和3,4-二氯-5-硝基苯胺的摩尔比为1-1.5:1，优选1.1:1，所述醇钾溶液与3,4-二氯-5-硝基苯胺的摩尔比为1-1.2:1，优选1.1:1，反应溶剂与2,3-二氯苯酚的体积与物质的量的用量比为20:1(ml/mol)。

6.如权利要求5所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述醚化反应步骤具体如下：将2,3-二氯苯酚、3,4-二氯-5-硝基苯胺、醇钠或醇钾溶液加入反应器中混合，氮气氛围下，加热至150-160℃后充分反应20-30min后，停止反应，减压浓缩，获得4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体。

7.如权利要求6所述的肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述的还原反应步骤，10%Pd/C催化剂与氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体的摩尔比1:1, 氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺中间体与NaBH₄的摩尔比为1:1.2-1.8。

8.如权利要求7所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述环化步骤：将4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-1,2-苯二胺，直接加入氢氧化钾和二硫化碳进行环合反应，反应温度回流反应，制得5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑。

9.如权利要求8所述的动物肝吸虫病药物三氯苯哒唑的制备方法，其特征在于：所述的甲基化反应步骤：将5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-巯基-苯并咪唑与硫酸二甲酯、氢氧化钾在甲醇中反应，反应温度为0℃～25℃，生成三氯苯达唑。