[发明专利]特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体

说明书

本发明公开了一种特拉匹韦中间体制备方法及其中间体。本发明具体公开了一种式6所示化合物的制备方法，包含下列步骤，在酸的水溶液作用下，在50℃～100℃温度下，将式7或式5所示化合物进行如下反应，即可；本发明操作简单，成本较低，收率较高，纯度也较好，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体。

背景技术

特拉匹韦(Telaprevir,VX-950)是已经在临床上使用的作为治疗慢性丙型肝炎的药物，结构式如下。它是在2011年5月23日，美国食品与药物管理局(FDA)批准Incivek(活性成分特拉匹韦)与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合使用，用于治疗未经干扰素为基础的抗感染药物治疗的患者、或对此类治疗反应不佳的患者。数据显示，Telaprevir与现有药物合用，能使79％的患者体内的病毒降低到可检测水平以下，疗程为24周，而现有药物的疗程为48周。

该化合物的制备在文献中已有报道。专利WO2009/055467，US2007/0087973中通过化学拆分的方法合成(3aR,6aS)-八氢环戊[c]吡咯，再经氧化得到(3aR,6aS)-六氢环戊[c]吡咯，由于拆分理论上只能得到不超过50％得收率，导致原材料的浪费及生产成本的提高。而且在合成中需要运用丁基锂低温的反应条件，从而对工业化生产设备要求比较高；Kasuki等人报道[Tetrahedron,1999,55,9435-9453]，通过Mn(III)不对称催化氧化制备(1S,3aR,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-1-羧酸的中间体，但反应的对应选择性比较差(75％ee)，难以应用到工业化生产；最近Maruoka等人通过不对称相转移催化剂催化的不对称Michael加成反应合成了特拉匹韦的关键中间体[ChemCatChem.,2012,4,980-982]，由于反应的催化剂比较昂贵，而且需要用碳酸铯做碱导致合成成本比较高，不利于工业化生产。

除了化学法合成(1S,3aR,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-1-羧酸，目前酶催化方法也取得了较大的进展。Valentin等人报道了通过黑曲酶催化氧化制备特拉匹韦的关键中间体方法[Angwe.Chem.Int.Ed.,2010,122，2228–2230及WO2010/008828]。专利CN102131813也公开了通过基因工程筛选黑曲霉单氨氧化酶催化氧化合成特拉匹韦的关键中间体方法。这两种该方法在反应中使用了酶进行催化反应，但反应所需的酶目前还没有实现商品化，反应的原料价格昂贵，难以实现工业化生产。

上述路线中存在合成效率低下，成本较高，难以真正实现工业化生产。目前特拉匹韦在全球的销售总额呈现爆发式增长，因此亟需一种操作简便、条件温和、成本合算、适于大规模生产的合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中合成特拉匹韦过程中效率低下，成本较高，难以真正实现工业化生产等缺陷从而提供了一种特拉匹韦中间体制备方法及其中间体。本发明的制备方法原料易得且价格便宜，工艺简单，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，易于实现工业化生产。

本发明提供了一种如式6所示化合物的制备方法，其包含下列步骤：在酸的水溶液作用下，50℃～100℃温度，将式7或式5所示化合物进行如下所示反应，即可制得化合物6；

其中，所述的酸的水溶液优选氢溴酸和/或盐酸，质量浓度可为10％-47％，优选15％～30％，进一步优选质量浓度为18％的盐酸。

其中，所述的如式6所示化合物的制备方法中，所述温度优选60℃～80℃，例如80℃。