[发明专利]药物筛选中基于深度哈希的配体分子指纹生成方法

说明书

本发明公开了一种药物筛选中基于深度哈希的配体分子指纹生成方法，首先生成分子结构式图像文件，然后定义配体分子对的配对标记，训练DPSH深度哈希学习模型，最后预测新配体分子的分子指纹。本发明将配体分子结构式转换成图像文件，利用深度哈希算法，优化目标损失函数，自动生成分子指纹。本发明将实现第一个“端到端”的分子指纹生成框架，无需手工提取特征，解决了分子指纹生成方法需要开发者对领域知识有较深了解的难题。本发明从全新的角度提供分子指纹生成的通用框架，为现有分子指纹生成方法的重要补充，将会推动分子指纹在药物筛选中更广泛的应用。

技术领域

本发明涉及一种药物筛选中基于深度哈希的配体分子指纹生成设计方法，属于计算机辅助药物设计的技术领域。

背景技术

分子指纹(Molecular Fingerprint)将化学分子表示成“位串”(bit string)，用于刻画化学分子的结构或功能相似性，由于其使用的简便性以及在子结构和相似性搜索中的高效性，在药物发现和虚拟筛选中得到了广泛应用。

目前，已经提出了很多的分子指纹生成方法，不同的方法反映了分子不同方面的信息。分子指纹生成方法主要包括：基于关键子结构的分子指纹生成方法、基于路径的分子指纹生成方法、环形指纹生成方法、药效团指纹生成方法和混合指纹生成方法等。基于关键子结构的分子指纹生成方法根据是否存在给定列表中的子结构将化学分子表示成位串，如MACCS、PubChem等。基于路径的分子指纹生成方法根据分子的拓扑结构，顺着分子化学键的不同路径产生子结构，并哈希产生分子位串，其长度可变，可用于快速子结构搜索，如Daylight指纹和OpenEye树形指纹。环形指纹生成方法利用分子的拓扑结构，考虑每个原子的周边原子和键的信息生成位串，已为广泛应用于分子的整体结构相似性搜索，如Molprint2D、ECFP、FCFP等。药效团指纹生成方法，它与基于关键子结构的指纹相似，但它除了考虑与药效相关的关键子结构，还考虑了这些子结构间的距离因素。混合指纹生成方法同时结合上述多种分子指纹信息，如UNITY 2G同时考虑了关键子结构和子结构连接路径信息。除了上述分子指纹生成方法，最近还有不少全新的方法涌现。例如，LINGO为基于文本的分子指纹工具，PLIF分子指纹生成方法主要考虑蛋白质-配体相互作用信息，包括氢键、离子键等，SIFt分子指纹生成方法主要考虑分子结构间的相互作用信息。

现有的分子指纹生成方法依赖于开发者的手工特征提取，这对开发者提出了很高的要求，开发者需要对领域知识有很深的了解。同时发现分子结构式的可视化显示是了解分子性质最直观的方式，可以将其结构图转化成图像格式，使用成熟的图像处理技术来生成分子指纹。深度哈希将特征自动生成和哈希编码学习通过深度学习框架结合到一起，凭借其强大的特征学习能力和标记监督信息，迅速超越了基于手工设计特征的传统哈希方法。

发明内容

本发明的目的在于解决传统分子指纹技术需要开发者对领域知识有较深了解，技术门槛较高的难题。本发明将分子结构式转换成图像文件，采用DPSH深度哈希算法自动学习分子指纹。本发明从全新的角度设计第一个“端到端”的分子指纹生成框架，开发者无需手工设计特征，模型将自动生成分子指纹。

为达到上述目的，本发明的技术方案为一种药物筛选中基于深度哈希的配体分子指纹生成设计方法，包括如下步骤：

步骤1：生成分子结构式图像文件；

步骤2：定义配体分子对的配对标记；

步骤3：训练DPSH深度哈希学习模型；

步骤4：预测新配体分子的分子指纹。

进一步，步骤1通过现有分子软件读取配体分子SMILES，并调用软件中的构图函数，生成固定尺寸为300*300像素的配体分子结构式图像文件，用于表示配体分子的结构特征。