[发明专利]一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途

说明书

本发明公开了一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及用途，该药物组合物的特征在于可通过调控尼拉帕尼的释药行为，控制尼拉帕尼的体内吸收速率和吸收时间，调控尼拉帕尼于体内的血药浓度水平及血药浓度波动范围，以高效持久地发挥尼拉帕尼对体内PARP酶的抑制活性，进而高效低毒的发挥尼拉帕尼的抗肿瘤疗效。本发明的目的在于通过缓控释制剂手段，实现对尼拉帕尼体内血药浓度和药效水平发挥的控制，提高药物治疗效果同时，降低药物毒副作用；该发明为患者提供一种高效持久的PARP酶活性抑制药物组合物，抗肿瘤效果得到改善，作用时长，顺应性良好、毒副作用小。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体涉及一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其在用于制备DNA修复缺陷类型肿瘤的PARP酶抑制剂的药物中的用途，根据本发明的组合物具有可控的释放行为、体内血药浓度和PARP酶抑制活性。

背景技术

尼拉帕尼(Niraparib)，化学名称为：(S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-羧酰胺，分子式为C₁₉H₂₀N₄O，分子量为320.39，具有下述化学结构：

尼拉帕尼是一种由美国生物制药公司Tesaro研发的PARP酶抑制剂，2016年6月底，Tesaro爆出重大新药研究消息，抗癌新药尼拉帕尼的三期临床实验结果好得出乎意料，这也导致该公司市值一天之内翻了一番。

每个细胞每天会发生成千上万的DNA损伤，DNA损伤有两种，单链断裂和双链断裂。PARP(聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶)主要修复单链断裂，BRCA1和BRCA2基因编码的蛋白通过同源重组(HR)通路参与DNA双链损伤的修复。而在肿瘤细胞中，PARP抑制剂使得PARP活性受到抑制，细胞中单链DNA断裂损伤不被修复并积聚，持续的单链DNA损伤在DNA复制过程中将转化为双链DNA损伤，由于BRCA1/2基因功能缺陷的肿瘤细胞不能通过HR修复双链DNA损伤，这将导致DNA复制叉的停止，产生细胞毒性，导致合成致死，最终靶向杀死肿瘤细胞。

多聚ADP转移酶(PARP)是DNA切除修复通路中的关键因子，而尼拉帕尼则能够抑制PRAP酶活性，使DNA断裂的单链无法修复、基因组不稳定性增加，进而可导致细胞的凋亡，尤其对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀灭作用，尼拉帕尼的这种作用模式使之对两种以上的组合类型肿瘤具有治疗潜力；另外，由于尼拉帕尼对损伤DNA修复通路的特异性抑制，该药物也会避免化疗后的肿瘤耐药，增强DNA损伤，加强以往化疗药物的抗肿瘤疗效。

据Tesaro公布的来自晚期卵巢癌的研究数据显示，针对有BRCA基因突变的卵巢癌，第一次化疗后，如果保持每日口服尼拉帕尼一次，中位“无进展生存时间”是21个月，而安慰剂对照组是5.5个月。

2016年9月12日，Tesaro公司宣布，FDA授予尼拉帕尼(口服PARP抑制剂)治疗复发性铂敏感型卵巢、输卵管或腹膜癌的快速通道资格。Tesaro已启动尼拉帕尼的滚动新药申请工作，预计2016年第4季度可完成全部的新药申请(NDA)工作，Tesaro计划2016年第4季度向EMA提交尼拉帕尼的上市申请(MAA)。

目前，Tesaro公司进行新药申请的剂型为盐酸尼拉帕尼的速释胶囊制剂，多个临床研究结果显示，盐酸尼拉帕尼吸收较快，口服生物利用度可达65％，血药浓度达峰时间为3-4小时，血浆半衰期长达30多小时，其血浆暴露量不受食物影响，其暴露量与最大血药浓度随剂量增加而成倍增加。目前临床II/III期给药剂量为300mg/每次/天，第12-14天可达稳态血药浓度，其波峰和波谷值分别为4.4uM和3.0uM左右。