[发明专利]GSK961081及其中间体的合成方法

说明书

本发明涉及制备药物GSK961081及其中间体的新方法，该方法与现有的合成方法相比，不仅避免了使用剧毒的异氰酸酯类试剂，并且合成路线简单，操作更方便，收率更高，更适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及GSK961081及其中间体的合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(简称COPD)作为全球第五大死因，给公众的健康带来了严重威胁。支气管扩张剂是控制COPD症状的重要治疗药物，也是COPD的一线治疗药物。常规的支气管扩张剂主要含有两种成分：β2受体激动剂和M受体拮抗剂。

GSK961081是葛兰素史克与Theravance公司联合研发的长效β2受体激动剂与M受体拮抗剂复方药物，其化学结构式如下所示：

GSK961081最显著的特点是把β2受体激动剂和M受体拮抗剂整合在一个小分子中，相比将β2受体激动剂和M受体拮抗剂两种药物放入一个吸入器中的常规组合药剂，GSK961081对治疗慢性阻塞性肺疾病有着较好的疗效，具有极好的上市前景。

关于GSK961081的合成方法，相关文献报道非常少。一般来说，合成路线多以下述两个化合物式(X)和式(Y)为合成原料，通过Schiff碱反应、还原、脱保护制得GSK961081(例如专利文献WO2007090859，US20060035931所揭露的)。

关于式(X)化合物的合成，一直是本领域的难题。目前已报道的式(X)化合物的合成路线(参见Hughes,Adam D.等人，J.Med.Chem.2015,58(6),2609-2622)，一方面，其中采用了剧毒且昂贵的异氰酸酯类化合物为起始原料，该步骤后处理的复杂以及危险性不容忽视，不太适合工业化生产，另一方面，该合成路线的最后一步的反应收率较低，导致整个合成路线的反应收率较低。

因此，开发一种制备GSK961081的新方法迫在眉睫。

发明内容

鉴于相关技术的上述问题和/或其他问题，本发明一方面提供了一种如下式(G)化合物的合成方法，

该合成方法至少包括以下步骤：

步骤1)：采用下述式(1-a)化合物和式(1-b)化合物在无机碱的存在下发生亲核取代反应生成下述式(1)化合物；

其中，式(1-b)化合物和式(1)化合物中的R基团为胺基保护基团；

步骤2)：式(1)化合物经过脱R基反应生成下述式(2)化合物；

步骤3)：式(2)化合物与下述式(3)化合物发生加成反应生成下述式(4)化合物；

最后经由所述式(4)化合物制得所述式(G)化合物。

本发明另一方面提供了一种药物中间体的合成方法，所述药物中间体为下述式(1)化合物，其为下述式(G)化合物的药物中间体；

所述式(1)化合物的合成方法包括以下步骤：

采用下述式(1-a)化合物和式(1-b)化合物在无机碱的存在下发生亲核取代反应生成所述式(1)化合物；

其中，式(1-b)化合物和式(1)化合物中的R基团为胺基的保护基团。