[发明专利]GSK961081及其中间体的合成方法

权利要求书

1.一种如下式(G)化合物的合成方法，

该合成方法至少包括以下步骤：

步骤1)：采用下述式(1-a)化合物和式(1-b)化合物在无机碱的存在下发生亲核取代反应生成下述式(1)化合物；

其中，式(1-b)化合物和式(1)化合物中的R基团为Boc、Bn、甲基、乙酰基或取代或未取代的苯甲酰基；

步骤2)：式(1)化合物经过脱R基反应生成下述式(2)化合物；

步骤3)：式(2)化合物与下述式(3)化合物发生加成反应生成下述式(4)化合物；

最后经由所述式(4)化合物制得所述式(G)化合物。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

所述步骤1)中采用的无机碱为NaH、LDA、NaHMDS、NaOH、KOH、KHMDS、LiHMDS、CH₃ONa或CH₃CH₂ONa。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：

所述步骤1)的亲核取代反应所采用的反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙醚、2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。

4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：

所述步骤1)的亲核取代反应，在惰性气体的保护下进行，反应温度为-50℃～5℃，反应时间为1h-10h。

5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：

待所述步骤1)的亲核取代反应完全之后，向反应产物中加入氯化铵溶液淬灭反应，并调节pH至5～6，再经过萃取获得所述式(1)化合物。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

所述步骤1)中，所述式(1-a)化合物和式(1-b)化合物的摩尔比为1:1～1:2。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

所述步骤2)中，所述式(2)化合物在三氟乙酸的存在下进行脱R反应；待反应完全之后，调节溶液pH至8～9，再经过萃取获得所述式(2)化合物。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

所述步骤3)中，式(2)化合物与式(3)化合物的摩尔比为1:1～1:2。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

所述步骤3)的加成反应的反应溶剂为四氢呋喃与甲醇的混合溶液，且其中四氢呋喃与甲醇的体积比为9:1～9:9。

10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于：

所述步骤3)的加成反应，反应温度为30℃～90℃，反应时间为10h～20h。

11.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于：

所述步骤3)中，待加成反应完全之后，脱溶，再用乙酸乙酯过柱得到式(4)化合物。

12.如权利要求1至11中任意一项所述的合成方法，其特征在于：

所述经由所述式(4)化合物制得所述式(G)化合物的过程包括以下步骤：

步骤4)：所述式(4)化合物经过Swern氧化反应生成下述式(5)化合物；

13.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于：

所述步骤4)中的Swern氧化反应，以三氧化硫吡啶为活化剂，二甲亚砜为氧化剂，DIPEA为碱。