[发明专利]一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法

说明书

本发明公开了一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法，包括：(1)外消旋4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑与液体三氧化硫在1,4‑二氧六环中反应得到磺化4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑；(2)将磺化4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑与(S)‑1‑苯乙胺或苯环取代的(S)‑1‑苯乙胺反应得到(S)‑磺化4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑胺盐；(3)然后在氢氧化钠水溶液中反应二氯甲烷萃取，浓缩，然后在盐酸溶液中搅拌得到盐酸右美托咪定。本发明通过先磺化后采用手性苯乙胺拆分高收率拆分得到(S)‑产物，各步骤条件温和，简单易行，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法。

背景技术

盐酸右美托咪定是由芬兰Orion Pharma公司和美国Abott公司合作研发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市。盐酸右美托咪定具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托嘧啶相比，具有更强的选择性，半衰期短，临床上可用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，同时，该药物还能降低麻醉剂的用量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。盐酸右美托咪定的化学名称为(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，具体结构如下：

盐酸右美托咪定的方法消旋体的拆分得到的，而医药研发人员主要对消旋体的拆分进行了一些研究，但拆分效果不甚理想。

CN105254567A公开了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法，该关键中间体为消旋化美托咪定，该方法公开了消旋化美托咪定使用L-(+)-酒石酸拆分的方法，尽管该方法条件温和、操作方便，但是拆分收率不太理想，使得盐酸右美托咪定的成本较高。

鉴于盐酸右美托咪定的制备过程中消旋化美托咪定拆分过程中还存在较多问题，本领域仍需发展新的盐酸右美托咪定的制备方法。

发明内容

本发明目的在于提供一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法，该方法能够克服现有的盐酸右美托咪定的合成中消旋体中间体拆分收率不理想的问题。

为了实现上述目的，本发明提供一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法，该制备方法包括：

(1)以外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑为原料，与液体三氧化硫在1,4-二氧六环中接触反应得到磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

(2)将磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与(S)-1-苯乙胺或苯环取代的(S)-1-苯乙胺在无水乙醇中搅拌反应，静置抽滤得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐；

(3)(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐在氢氧化钠水溶液中反应，然后反应液使用二氯甲烷萃取，浓缩，然后在饱和盐酸甲醇溶液中搅拌得到盐酸右美托咪定。

在本发明中，优选地，步骤(1)中接触反应的过程包括：先将外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑溶于1,4-二氧六环，然后升温至80～90℃，滴加三氧化硫，滴毕，继续反应1～2小时，减压浓缩反应液，冷乙醇洗涤得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。

为了减少副产物，特别是砜的优选地，步骤(1)反应中还包括加入硫酸钠，所述硫酸钠的用量为4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的10％～15％。