[发明专利]一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法有效
| 申请号： | 201611159419.7 | 申请日： | 2016-12-15 |
| 公开（公告）号： | CN106749030B | 公开（公告）日： | 2019-02-12 |
| 发明（设计）人： | 禚修洁;王永花 | 申请（专利权）人： | 禚修洁;王永花 |
| 主分类号： | C07D233/58 | 分类号： | C07D233/58 |
| 代理公司： | 昆明合众智信知识产权事务所 53113 | 代理人： | 陈娟 |
| 地址： | 261502 山东省潍坊*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 二甲基苯基 磺化 乙基 咪唑 盐酸右美托咪定 镇痛 苯乙胺 镇静 制备 氢氧化钠水溶液 二氯甲烷萃取 液体三氧化硫 手性苯乙胺 苯环取代 步骤条件 盐酸溶液 外消旋 胺盐 收率 浓缩 | ||
1.一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法，该制备方法包括：
（1）以外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑为原料，与液体三氧化硫在1,4-二氧六环中接触反应得到磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
（2）将磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与(S)-1-苯乙胺或苯环取代的(S)-1-苯乙胺在无水乙醇中搅拌反应，静置抽滤得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐；
（3）(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐在氢氧化钠水溶液中反应，然后反应液使用二氯甲烷萃取，浓缩，然后在饱和盐酸甲醇溶液中搅拌得到盐酸右美托咪定。
2.如权利要求1所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于步骤（1）中接触反应的过程包括：先将外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑溶于1,4-二氧六环，然后升温至80~90℃，滴加三氧化硫，滴毕，继续反应1~2小时，减压浓缩反应液，冷乙醇洗涤得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。
3.如权利要求1或2所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于步骤（1）反应中还包括加入硫酸钠，所述硫酸钠的用量为4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的10%~15%。
4.如权利要求1所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于步骤（1）中，外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与三氧化硫的摩尔比为1：1.2~1.5。
5.如权利要求4所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于步骤（2）中，所述磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与(S)-1-苯乙胺或苯环取代的(S)-1-苯乙胺的摩尔比例为1：0.8~1。
6.如权利要求1所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于步骤（2）所述苯环取代的(S)-1-苯乙胺为(S)-1-(2’-甲基苯基)乙胺、(S)-1-(3’-甲基苯基)乙胺、(S)-1-(4’-甲基苯基)乙胺或(S)-1-(3’-硝基苯基)乙胺。
7.如权利要求1所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于步骤（2）的搅拌反应条件包括：反应温度为60~75℃，反应时间为3~6小时。
8.如权利要求1-2和4-7中任意一项所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于步骤（3）的反应包括：(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐在氢氧化钠水溶液中85~100℃反应；在饱和盐酸甲醇溶液中搅拌的温度为0~10℃。
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