[发明专利]一种螺环化合物及其药物用途

说明书

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种螺环化合物及其药物用途。

背景技术

近年研究表明，法尼醇X受体(FXR)激动剂，具有抗淤胆、抗纤维化的效果。FXR是一种核受体，是一种胆酸的传感器，可调控胆酸的合成和胆汁在肝内的流动，同时对于胆汁内环境稳定、脂质代谢、糖代谢以及炎症/免疫应答都有作用。

研究数据表明，6-α-乙基鹅去氧胆酸(6-ECDCA，OCA)对于FXR的激活作用是鹅去氧胆酸的100倍，临床研究表明，OCA可以用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)、门静脉高压(Portal hypertension)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁酸性腹泻(Bile acid diarrhea)、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)等与胆汁分泌有关的疾病(Drrug Discovery Today.Volume 17，Numbers 17/18，2012)。

然而，胆酸类化合物OCA在临床上已经出现比较明显的副作用：一是瘙痒副作用比较严重，OCA组141例患者中有33例(23％)发生瘙痒，而安慰剂组142例患者中有9例(6％)出现瘙痒(P＜0.0001)；二是升高了低密度脂蛋白胆，这可能会带来一些不可接受的副作用。

因此，开发一种非胆酸类的小分子FXR激动剂，可能可以在保持药效的同时避免OCA的瘙痒、低密度脂蛋白增加等副作用。

大量的文献已经报道了各种FXR小分子激动剂：WO2000037077、WO2008025539、Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)2595-2598、Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)4733-4739、WO2009012125、WO2011020615、WO2012087519、WO2013007387。

虽然这些FXR激动剂已经显示了一些激动活性，但这些化合物各自都存在一些缺点，如FXR激动剂GW4064，其生物利用度低、半衰期短；其结构中的反式二苯乙烯是潜在的毒性基团(toxicology，1981，22(2)，149-160；Toxicol Appl.Pharmacol.2000，167(1)，46-54)；反式二苯乙烯中的烯键对于紫外光不稳定，从而也存在潜在的毒性问题。因此，有必要开发一些新型的FXR激动剂，改善成药性质。本发明提供的这类螺环类化合物，其成药性质通常优于GW4064，其化学结构式如下所示。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有FXR激动剂成药性方面的不足，提供一类新的能够改善成药性质的化合物，更适用于治疗、抑制或改善法尼醇X受体介导的疾病。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：一种式(I)的化合物，其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基酸共轭物：

其中，

R₁选自5-10元芳环基或5-10元杂芳环基，其中，每一个基团可被1-3个R₄取代；

R₂选自氢、C1-3烷基、卤C1-3烷基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基可被C1-3烷基、卤C1-3烷基取代；

Z选自5-10元芳环基或5-10元杂芳环基，其中，每一个基团可被1-3个R₄取代；

R₃选自-CO₂R₅、-CONR₅R₆、-CONR₅SO₂R₆、-CONR₅(CR₇)_1-4CO₂R₅、-SO₂R₅或四唑；

R₄选自卤素、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤C1-6烷氧基或C3-6环烷基；

R₅、R₆、R₇独立地选自氢、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C3-6环烷基或卤C3-6环烷基。

根据本发明，R₂优选为环丙基。