[发明专利]美法仑二聚体盐酸盐的制备方法与应用在审
| 申请号： | 201611156843.6 | 申请日： | 2016-12-15 |
| 公开（公告）号： | CN108218731A | 公开（公告）日： | 2018-06-29 |
| 发明（设计）人： | 李瑞;王浩 | 申请（专利权）人： | 江苏先声药业有限公司 |
| 主分类号： | C07C227/18 | 分类号： | C07C227/18;C07C229/42;G01N33/15 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 210042 江苏省*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 二聚体 美法仑 盐酸盐 制备 氨基 盐酸美法仑 氯乙基 苯丙氨酸盐酸盐 应用 苯丙氨酸乙酯 纯度控制 物质检测 对照品 | ||
1.一种式4所示的美法仑二聚体盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)以式1所示的盐酸美法仑为起始物料，在反应溶剂中与酰化试剂在催化剂的作用下反应制成式2所示的盐酸美法仑的酰氯：
(2)以式2所示的盐酸美法仑酰氯为起始物料，在反应溶剂中与式3所示的单羟基美法仑盐酸盐在缚酸剂作用下反应，反应后通过柱层析方法分离纯化，浓缩、冷冻干燥得到美法仑二聚体盐酸盐：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的酰化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯、五氯化磷或三氯化磷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的催化剂为N,N‐二甲基甲酰胺，N,N‐二甲基苯胺或吡啶。
5.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应的温度为0-40℃，反应时间为1-3h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的缚酸剂为HNEt2、NEt3、EtN(i‐Pr)2、HN(i-Pr)2、N(n-Pr)3、N(n-Bu)3、HNPhMe、NPhMe2、吡啶或N‐甲基吗啉。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中反应的温度为10～40℃，反应时间为1～3h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述柱层析方法使用十八烷基硅烷键合硅胶进行分离纯化，流动相选自乙腈与盐酸的混合液。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述盐酸的pH值为1～5，优选2～3。
11.权利要求1所述的盐酸美法仑二聚体作为对照品，在盐酸美法仑的原料或制剂的质量控制中的应用。
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