[发明专利]一种制备磺达肝癸钠的新工艺方法

说明书

本发明公开了一种制备磺达肝癸钠的新工艺方法，采用全保护戊糖I为原料，经过酯水解反应、甲酯化、氢化、磺酸化反应等最终得到磺达肝癸钠粗品。本发明反应均为选择性高的专一性反应，每步反应收率均高于90％，所得中间体粗品纯度较高，易于使用在线监测手段控制，操作简单，重现性好，生产成本较低，适于工业规模化生产。

技术领域

本发明涉及化学技术领域将全保护戊糖转化为磺达肝癸钠的制备方法。

背景技术

磺达肝癸钠是目前唯一一种化学合成的新型选择Xa因子抑制剂，是以Xa因子为主要靶点的新一代抗凝药物。与普通肝素、低分子肝素相比，具有无可比拟的先天优势。

磺达肝癸钠在预防和治疗静脉血栓栓塞症方面，国际医学领域已进行了大量探索和临床研究，尤其对骨科关节置换术血栓栓塞及静脉血栓性疾病的预防和治疗中，已作为首选抗凝药物在临床得到广泛应用，获一致认可。

磺达肝癸钠的分子结构如下所示：

上世纪八十年代，法国科学家经过多于70步的化学反应步骤，完成这个化合物的全合成反应过程(Carbohydr.Res.，1986，147，221-236)。

近年来，关于磺达肝癸钠的合成方法及策略的文献报道较多(CarbohydrateResearch，371，(2013)，32-39；Organic Process ResearchDevelopment，2013，17，869-875；Carbohydrate Research，361，(2012)，155-161)，但对于由全保护戊糖向磺达肝癸钠转化的反应，还是使用最初的反应方法，该工艺一般为四步反应：

1.全保护戊糖经过碱水解，将结构中的乙酸酯基，甲酸酯基水解羟基和羧基

2.将水解得到的羟基磺酸化

3.使用氢氧化钯/炭催化加氢，将苄氧羰基(CBz)和苄基还原，将叠氮基还原成氨基；

4.选择性的进行氨基的磺酸化反应

四步法工艺各步中间体极性较大，分离纯化难度较大，使用正相硅胶进行纯化，产品拖尾严重，对硅胶吸附作用较强，无法洗脱完全，导致产率低，同时由于产品极性较大，在反相柱上保留时间较短，并且产品与杂质的分离度较低，无法在HPLC上将产品与杂质完全分开，建立合理的在线监测方法困难。氢化步骤反应时间为7天，使用钯炭催化剂不易除去，由于金属钯为一类金属，原料药中需控制在1ppm以下；产品纯度低于50％并且产生大量杂质，不易分离。

发明内容

本发明提供一种全新的将全保护戊糖转化为磺达肝癸钠的制备方法，实现各步中间体质量可控，易于纯化与监测，工艺更适用于工业化规模生产。

本发明将全保护五糖水解后，将羧酸甲酯化，再将未被保护的羟基全部硫酸化，然后将甲酸甲酯水解成甲酸，采用催化氢化方法，还原叠氮，苄基，Cbz基团，最后将选择性将氨基进行磺酸化，得到磺达肝癸钠成品。

为实现本发明目的，本发明磺达肝癸钠中间体为如下所示结构式的化合物IV，

其中，R₁选自烷基或取代烷基；R₂选自苄基或取代苄基；R₃选自氢离子、钠离子、钙离子或钾离子。

所述取代苄基选自苄基。

所述烷基或取代烷基选自甲基。

制备上述中间体化合物IV的方法包括以下步骤：

(1)、在氢氧化钠存在条件下对全保护戊糖I进行酯水解反应，再将酯水解产物II甲酯化得到化合物III，