[发明专利]一种靶向FAP-alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开一种靶向FΑP‑alpha酶的抗肿瘤化合物，命名为Z‑GP‑丙卡巴肼，所述化合物能被FAP‑alpha酶特异性水解切除二肽部分(Z‑GP)，释放出丙卡巴肼，所述Z‑GP‑丙卡巴肼能显著降低正常细胞的毒性和体内毒性，能在体内外被FAP‑alpha酶特异性水解切除二肽部分(Z‑GP)释放出酶解产物，能显著抑制荷瘤裸鼠体内肿瘤的生长以及降低对非靶器官毒性，从而降低丙卡巴肼作为抗癌药物时具有严重毒副作用的不足，提供一种基于FΑP‑alpha的肿瘤靶向药物。另外，本发明公开一种Z‑GP‑丙卡巴肼的制备方法，所述方法具有反应条件温和、实验步骤简单、收率高、产品纯度高、经济实用等特点。此外，本发明公开了所述Z‑GP‑丙卡巴肼、Z‑GP‑丙卡巴肼的衍生物、Z‑GP‑丙卡巴肼生理上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法，尤其是一种靶向FAP-alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用，属于抗肿瘤药物领域。

背景技术

当前，肿瘤的临床化疗药物主要为细胞毒性药物，尽管它们具备较强的抗肿瘤活性，然而由于这类化疗药物缺乏选择性，往往导致严重的毒副作用。所以，实现细胞毒性药物的靶向投递对减少肿瘤化疗的不良反应具有显著的意义。

丙卡巴肼(procarbazine，Pcb)临床上主要用于治疗何杰金氏病，对于其他恶性肿瘤如恶性淋巴瘤、肺癌、多发性骨髓瘤等也有一定的疗效。1982年该药的盐酸盐以口服胶囊剂型被FDA批准在美国上市，主要用于恶性淋巴瘤的治疗。然而由于这类化疗药物缺乏抗癌选择性，往往导致较大的毒副作用，尤其对生殖细胞的毒化作用及骨髓抑制。众所周知，骨髓抑制可导致白细胞、血小板减少，有出血倾向，亦可致贫血。这些毒副作用限制了其在临床上的应用。

解决抗肿瘤药物毒副作用的有效途径之一是对药物进行结构修饰，使之成为前体药物，利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，选择性作用于肿瘤靶细胞的基因、酶、信号传导因子等，从而达到靶向治疗的目的。近年来大量的研究表明，成纤维细胞激活蛋白alpha(FAP-alpha)是由肿瘤相关成纤维细胞特异性高表达的肿瘤间质抗原分子，对肿瘤的发生发展有着重要的促进作用。 FAP-alpha具有特异性肽链内切酶活性，能够选择性地水解N-末端封闭的甘氨酰脯氨酸二肽序列，如携带Z-Gly-Pro(Z-GP)二肽的底物。因此，选择成纤维细胞激活蛋白alpha(FAP-alpha)作为靶标是提高肿瘤治疗综合指数的有效策略之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向FAP-alpha酶的抗肿瘤化合物，所述化合物能被FAP-alpha酶特异性水解切除二肽部分(Z-GP)，释放出丙卡巴肼，命名为 Z-GP-丙卡巴肼(Z-GP-Pcb)，所述Z-GP-Pcb能克服直接将丙卡巴肼作为抗癌药物时具有严重毒副作用的不足，能显著降低正常细胞的毒性和体内毒性，能显著抑制荷瘤裸鼠体内肿瘤的生长以及降低对非靶器官毒性，有望开发成新的抗肿瘤药物。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种靶向FAP-alpha酶的抗肿瘤化合物，其结构如式I所示：

或者为式I所示化合物的同分异构体，其结构如式II所示：

所述化合物命名为Z-GP-丙卡巴肼(Z-GP-Pcb)，式I和式II为同分异构体，两者在药物代谢、药物用途中具有相同效果，均是肿瘤间质成纤细胞激活蛋白酶alpha(FAP-alpha)的特异性水解底物，其分子量为509.26Dα。

另外，本发明提供一种所述化合物Z-GP-丙卡巴肼的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将丙卡巴肼、苄氧羰基甘氨酰脯氨酸(Z-GP-OH)和缩合试剂，在0℃～30℃下搅拌并反应，得混合物；