[发明专利]一种靶向FAP-alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种靶向FΑP-alpha酶的抗肿瘤化合物，其特征在于，其结构如式I所示：

或者为式I所示化合物的同分异构体，其结构如式II所示：

2.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)将丙卡巴肼、苄氧羰基甘氨酰脯氨酸和缩合试剂，在0℃～30℃下搅拌并反应，得混合物；

(2)反应完毕后，向步骤(1)所得混合物中加入饱和盐溶液，进行淬灭、分离、纯化，即得如权利要求1所述化合物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的缩合试剂为1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、氯甲酸乙酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N’-二异丙基碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、1-氯N,N,2-三甲基丙烯胺中的至少一种的混合物。

4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中丙卡巴肼、苄氧羰基甘氨酰脯氨酸和缩合试剂的摩尔比为1:1～3.0:1.05～3.0。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的丙卡巴肼采用如下方法制备而成：

(a)将对甲基苯甲酸溶于有机试剂，加入过量二氯亚砜，于60-80℃油浴加热回流1-3h，旋蒸除去过量二氯亚砜，得对甲基苯甲酰氯，然后将对甲基苯甲酰氯重新溶于有机试剂中，缓慢加入异丙胺，控制温度在30℃下，加料完毕继续在室温下搅拌反应2-4h，然后升温至40℃，继续反应20-40min，反应结束后分离纯化，得N-异丙基对甲基苯甲酰胺；

(b)将步骤(a)所得的对甲基苯甲酰氯溶于有机试剂，缓慢加入硝酸铈铵混悬液，加料完毕，置于90-100℃油浴锅中反应20-30h，反应结束后分离纯化，得4-甲酰基-N-异丙基苯甲酰胺；

(c)将步骤(b)所得的4-甲酰基-N-异丙基对甲基苯甲酰胺与甲基肼硫酸盐溶于有机试剂，加入三乙胺，将反应装置置于50-70℃油浴锅中反应5-7h，旋干溶剂，将混合物重新溶于有机试剂中，在0℃的低温恒温器中缓慢加入氰基硼氢化钠，加料完毕，反应体系逐渐升至室温，反应过夜，反应结束后分离纯化，即得丙卡巴肼。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中的有机溶剂为干燥的二氯甲烷或氯仿，所述对甲基苯甲酸与二氯亚砜的摩尔比为1.0:5.0～100，所述对甲基苯甲酸与异丙胺的摩尔比为1:5.0～10。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中的有机溶剂为硝酸溶液或醋酸溶液，所述硝酸铈铵混悬液中硝酸溶液的浓度为3.0-5.0mmol/L，所述N-异丙基对甲基苯甲酰胺与硝酸铈铵的摩尔投料比为1:3.0～5.0。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中的有机溶剂为无水乙醇或DMF，所述4-甲酰基-N-异丙基苯甲酰胺与甲基肼硫酸盐的摩尔比为1:3.0～5.0。

9.一种靶向FΑP-alpha酶的抗肿瘤化合物，其特征在于，所述化合物为如权利要求1所述化合物的生理上可接受的盐。

10.如权利要求1或9所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。