[发明专利]一种硫酸沃拉帕沙中间体醛的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备式(Ⅰ)所示硫酸沃拉帕沙中间体醛的方法，包括以下步骤：(1)以式(Ⅲ)化合物为原料与式(IV)化合物反应制备得到式(Ⅱ)化合物；(2)将式(Ⅱ)化合物催化氢化还原得到式(Ⅰ)化合物。本发明的方法采用了一种比较稳定的活性酯作为中间体来制备醛，其中间体具有更稳定、更易检测和建立中间体质量监测方法的优点，并且该合成方法操作简便、收率较高，具有良好的工业化应用前景。

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备方法，具体涉及硫酸沃拉帕沙中间体醛的制备方法。

背景技术

硫酸沃拉帕沙(Vorapaxar sulfate，1)，化学名为乙基-[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9{(1E)-2-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]乙烯-1-基}-1-甲基-3-氧代十二氢萘[2,3-c]呋喃-6-基]氨基甲酸酯硫酸盐，是由美国默克公司(Merk&CO)研发的是一种首创(first-in-class)的蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂，是一种抗血小板抑制剂，旨在减少血小板聚集倾向，抑制血凝凝块的形成，适用于有心肌梗死(MI)或外周动脉疾病(PAD)病史患者，降低血栓性心血管事件的发生率。该药于2014年5月8日获FDA批准在美国上市；并于2015年1月19日获EMA批准在欧盟上市。

目前专利文献报道的硫酸沃拉帕沙合成方法都大致相同(例如：CN1659162、WO2006076564)，都以硫酸沃拉帕沙中间体羧酸2为起始原料，首先经官能团转化为对应的中间体醛3，中间体醛3再与[5-(3-氟苯基)-吡啶-2-基]甲基]膦酸二乙酯4进行Wittig-horner反应制得沃拉帕沙5，5再与硫酸成盐制得硫酸沃拉帕沙1(如上式所示)，其中关键中间体醛3的合成尤其重要。

目前已报道的制备硫酸沃拉帕沙关键中间体醛3的方法有以下两种(如下式所示)：

方法一：专利WO2006076564中报道以硫酸沃拉帕沙中间体羧酸2为原料，在DMF催化下与草酰氯反应制备成活性酰氯6，酰氯6在钯碳催化下加压氢化还原制得硫酸沃拉帕沙中间体醛3；方法二：中国专利CN105348241报道包金远等以硫酸沃拉帕沙中间体羧酸2为原料，在碘催化下与硼氢化钠反应制备成中间体醇7，再用活性二氧化锰氧化中间体醇7可以制得硫酸沃拉帕沙中间体醛3。

方法一需要将中间体羧酸3制成酰氯中间体6，而酰氯中间体6活性较高、不稳定，遇水易生成羧酸和其他复杂的副产物，其不稳定性导致该反应中间体质量监测方法也不易建立。此外，该方法在制备过程中需要在制备出酰氯中间体6后转移至氢化釜中才能进行后续加压催化氢化反应，该操作过程极易导致该活性中间体质量下降，严重影响后续反应的收率和产品质量。

方法二采用将中间体羧酸3制成中间体醇7，虽然提高了中间体的稳定性，但是该中间体6紫外吸收极弱(254nm,214nm,202nm吸收极弱)，导致该产品制备过程中不易采用UV检测，中间体质量监测方法也不易建立。此外，该方法操作中使用了工业上禁止使用的乙醚，不适合大规模工业化生产。

综合上述原因，目前很有必要设计一种中间体稳定且易检测、操作简便、收率较高的合成路线、方法来制备中间体醛3，以适合工艺化生产的需要。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种制备式(Ⅰ)所示硫酸沃拉帕沙中间体醛的方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)以式(Ⅲ)化合物为原料与式(IV)化合物反应制备得到式(Ⅱ)化合物；

(2)将式(Ⅱ)化合物催化氢化还原得到式(Ⅰ)化合物；

其中：