[发明专利]嘧啶并吗啉衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于化学医药领域，具体涉及抗甲状腺髓样癌、抗急性白血病和抗炎小分子化合物及其制备方法和用途。本发明要解决的技术问题是目前临床上针对甲状腺髓样癌的上市药物选择性较差、且易产生耐药和毒副作用的缺点。本发明解决上述技术问题的方案是提供了一种嘧啶并吗啉衍生物，该衍生物主要是在嘧啶6位有取代，其结构如式Ⅰ所示。本发明提供的化合物具有抗甲状腺髓样癌活性高且毒副作用低，并能克服临床耐药的优点，在针对甲状腺髓样癌的药物开发上具有很大的价值。

技术领域

本发明属于有机合成药物技术领域，具体涉及嘧啶并吗啉衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

蛋白激酶是一种磷酸转移酶，其作用是将ATP的γ磷酸基转移到蛋白的特定氨基酸残基上，以完成蛋白质的磷酸化。根据其磷酸化的氨基酸残基不同，真核细胞中蛋白激酶可分为五类：1)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；2)酪氨酸蛋白激酶；3)色氨酸蛋白激酶；4)组氨酸蛋白激酶；5)天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶。蛋白激酶广泛存在于生物体内，它可调控细胞DNA复制、能量代谢以及与生长和分化相关的生理过程，在细胞信号转导过程中占据极其重要的位置，其活性异常可引起肿瘤、糖尿病和炎症在内的多种疾病。因此蛋白激酶也就成为治疗相关疾病的重要靶点之一。

RET原癌基因，位于10号染色体长臂上，含21个外显子，该基因可编码单次跨膜的酪氨酸激酶受体。研究证实在甲状腺癌中存在RET受体的突变，主要分为RET基因融合和单点突变。RET基因融合与临床上常见的甲状腺乳头状癌密切相关，而点突变则与甲状腺髓样癌中的多发性内分泌瘤综合症(MEN2)相关。目前，已有多个针对RET激酶的小分子化合物进入临床前研究，FDA已批准凡德他尼和卡博替尼用于治疗不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)。而RET激酶的二次突变，如RET-V804M/V804L突变则会引起甲状腺髓样癌患者对凡德他尼和卡博替尼产生耐药。因此开发针对RET野生型和耐药突变型都有抑制活性的新型小分子化合物在临床上具有很大的应用价值。

FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3，人FMS样酪氨酸激酶3)为受体酪氨酸激酶，它在造血干细胞的增殖和分化方面起着重要作用。近年来的分子生物学研究发现，大约三分之一的人急性髓性白血病(AML)患者中会出现FLT3高表达。目前，FLT3已作为治疗AML的重要治疗靶点，其抑制剂被认为是当前最有前景的治疗AML的分子靶向药物。目前已有SU-5416、PKC-412和CEP-701等FLT3抑制剂进入临床试验。但最新的研究发现，这些化合物的临床试验效果并不理想，其中一个主要原因是这些化合物的毒副作用较大，限制了药物剂量的增加从而影响了疗效。因此，研发高效低毒的FLT3抑制剂用于AML治疗具有特别重要的意义。

发明内容

针对目前临床上针对甲状腺髓样癌的上市药物易产生耐药和毒副作用的缺点，本发明要解决的技术问题是提供一种新型的抗甲状腺髓样癌的小分子化合物的制备及其用途。

本发明解决上述技术问题的方案是提供了一种嘧啶并吗啉衍生物，该衍生物主要是在嘧啶6位有取代，其结构如式Ⅰ所示：

其中，X为C或N；n＝1～4；

当R₁为时，R₂为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF₃或C1～C8烯基；当R₂为时，R₁为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF₃或C1～C8烯基；

或R₁与R₂组成5～12元杂环；所述杂环的杂原子为N、O或S；所述杂原子的个数为1～5个；所述杂环为取代的饱和或不饱和杂环；所述取代的饱和或不饱和杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；