[发明专利]一种抗抑郁症原料药的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，属于生物医药领域。包括以下主要特征：a)在Mannich反应中使用N‑甲基苄胺盐酸盐，不使用二甲胺盐酸盐，使得后续步骤中脱烷基反应效果更好、收率更高；b)不使用昂贵的手性催化剂或相转移催化剂，改用具有高稳定性和高催化性能的金属催化剂；c)采用更好的结晶溶剂和去溶剂的方法，避免残留结晶溶剂带来的危害；d)将手性化合物的拆分放在脱烷基之后进行，并采用独特的重结晶技术，将拆分后的混合物进行分离，制得较高纯度和较高旋光度的(S)‑N‑甲基‑3‑(1‑萘氧基)‑3‑(2‑噻吩基)丙胺/酒石酸盐，使得最终得到的盐酸度洛西汀产品能达到更好的治疗效果。本发明工艺清晰，操作简便，反应条件温和，生产成本低，极利于工业化生产。

技术领域：

本发明属于生命科学应用领域之生物医药领域，是一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀。尤其是一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化。

背景技术：

盐酸度洛西汀，化学名是(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，是选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，2004年首次在美国和欧盟上市，临床主要用于治疗抑郁症、糖尿病周围神经痛和妇女中至重度紧张性尿失禁症。

盐酸度洛西汀的合成，国外专利方面，US20090275760A1、US20100331388A1、WO2011/077443A1、US20120029212A1等资料上有所报道。国内方面，在文献CN102070602A上，发明人王念军对盐酸度洛西汀的合成作出过报道。

现有盐酸度洛西汀的合成工艺，在Mannich中使用的是二甲胺盐酸盐，使得后续步骤中脱烷基反应效果不好；残留的结晶溶剂对人体产生危害；拆分后手性化合物的旋光度不够高等；使得最终产品盐酸度洛西汀达不到更好的治疗效果。因此，发明人对现有盐酸度洛西汀的合成工艺进行了改进和优化，由其是引入金属催化剂这一创新性开发工艺。

发明内容：

鉴于现有技术的以上不足，本发明目的在于克服上述技术的不足，在Mannich反应中使用的是N-甲基苄胺盐酸盐，未使用二甲胺盐酸盐，由于苄基较甲基更易离去，使得后续步骤中脱烷基反应效果更好、收率更高；不使用昂贵的手性催化剂或相转移催化剂，创新性引入金属催化剂；结晶溶剂不含对人体有害的物质；并将手性化合物的拆分放在脱烷基之后进行，并采用独特的重结晶技术，将拆分后的混合物进行分离，制得较高纯度和较高旋光度的(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐，使最终得到的盐酸度洛西汀产品能达到更好的治疗效果。

本发明的目的是通过如下的手段实现的。

a)实现总体路线：

b)步骤包含如下具体工艺：

i)以2-乙酰噻吩、N-甲基苄胺盐酸盐和多聚醛为原料，经Mannich反应，制得1-(N-甲基-N苄基)氨基-3-(2-噻吩基)-3-丙酮盐酸盐。

ii)制备(RS)-(N-甲基-N苄基)-3羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。

iii)制备(RS)-(N-甲基-N苄基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺。

iv)制备(RS)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺。

v)制备(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐。

vi)重结晶(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐，制备高纯度和高旋光性的(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐。

vii)制备(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，即盐酸度洛西汀。